Пропафенон

Пропафенон — антиаритмическое средство, обладающий мембраностабилизирующими свойствами, свойствами блокатора натриевых каналов (класс IC) и слабо выраженной бета-адреноблокирующей активностью (класс II).

Антиаритмический эффект основывается на местноанестезирующем и прямом мембраностабилизирующем действии на кардиомиоциты, a также на блокаде бета-адренорецепторов и кальциевых каналов.

Пропафенон, блокируя быстрые натриевые каналы, вызывает дозозависимое снижение скорости деполяризации и угнетает фазу 0 потенциала действия и его амплитуду в волокнах Пуркинье и сократительных волокнах желудочков, угнетает автоматизм. Замедляет проведение импульса по волокнам Пуркинье. Удлиняет время проведения по синоатриальному (SA) узлу и предсердиям. При применении пронафенона может происходить удлинение интервала PQ и расширение комплекса QRS. а также удлинение интервалов AH и HV. Не наблюдается каких-либо значительных изменении интервала QT. Электрофизиологические эффекты более выражены в ишемизированном, чем в нормальном миокарде. Снижает скорость увеличения потенциала действия, вследствие чего снижается скорость проводимости импульса (отрицательный дромотропный аффект). Рефрактерный период в предсердии, атриовентрикулярном узле н желудочках удлиняется. Пропафенон также удлиняет рефрактерный период в дополнительных проводящих путях у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW).

Действие пропафенона начинается через 1 час после приёма внутрь, достигает максимума через 2–3 часа и сохраняется в течение 8–12 часов.

Всасывание

Абсорбция — более 95 %. Системная биодоступность — 5–50 %. Приём с пищей увеличивает биодоступность у пациентов с интенсивным метаболизмом. Пропафенон проявляет дозозависимую биодоступность, которая повышается нелинейно с увеличением дозы: возрастает с 5 % до 12 % при увеличении разовой дозы с 150 мг до 300 мг, а при 450 мг — до 40–50 %.

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) после приёма внутрь составляет 1–3,5 часа и её значение колеблется от 500 до 1 500 мкг/л. При внутривенном введении максимальная концентрация пропафенона в плазме крови достигается в течение первой минуты.

Распределение

Равновесная концентрация (C_ss) в плазме крови достигается через 3–4 дня после начала терапии. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкая. Концентрация пропафенона в пупочном канатике составляет 30 % от его концентрации в крови матери.

Объём распределения (V_d) — 3–4 л/кг. Связь с белками плазмы крови и внутренних органов (печень, лёгкие и др.) — 85–97 %.

Биотрансформация и выведение

Пропафенон подвергается значительной и насыщаемой пресистемной биотрансформации с помощью изофермента CYP2D6 (эффект «первого прохождения» через печень), что приводит к абсолютной биодоступности, зависимой от дозы и лекарственной формы препарата.

Существует 2 модели генетически детерминированного метаболизма пропафенона. Более чем у 90 % пациентов пропафенон быстро и значительно метаболизируется, период полувыведения (T_½) составляет от 2,8 до 11 часов. Описаны 11 метаболитов пропафенона, из них два — фармакологически активны: 5-гидроксипропафенон образуется с помощью изофермента CYP2D6, и N-депропилпропафенон (норпропафенон) — с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP1A2. Менее чем у 10 % пациентов пропафенон метаболизируется медленнее, поскольку 5-гидроксипропафенон не образуется или образуется в незначительных количествах. При этом типе метаболизма период полувыведения составляет около 17 часов.

При экстенсивном метаболизме с циклом насыщаемого гидроксилирования с помощью изофермента CYP2D6 фармакокинетика пропафенона нелинейная, а при медленном метаболизме — линейная.

Поскольку равновесное состояние фармакокинетических параметров достигается через 3–4 дня после приёма препарата внутрь у всех пациентов, то режим дозирования препарата одинаков для всех пациентов независимо от скорости метаболизма.

Фармакокинетика имеет значительную индивидуальную вариабельность, что обусловлено, главным образом, эффектом «первого прохождения» через печень, а также её нелинейностью при экстенсивном метаболизме. Вариабельность концентрации пропафенона в крови требует осторожного титрования дозы и наблюдения за пациентами, включая ЭКГ-контроль.

Пропафенон выводится почками — 38 % в виде метаболитов (менее 1 % в неизменённом виде), через кишечник с желчью — 53 % (в виде глюкуронидов и сульфатов метаболитов и активное вещество). При печёночной недостаточности выведение снижается.

Для внутривенного введения

Купирование пароксизмов фибрилляции предсердий, трепетания предсердий, наджелудочковых тахикардий (в том числе при WPW-синдроме), желудочковых тахикардий (при сохранённой сократительной функции левого желудочка).

Для приёма внутрь

Желудочковые аритмии; пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий; пароксизмальная тахикардия по типу re-entry с вовлечением АV узла или дополнительных путей проведения.

Повышенная чувствительность к пропафенону; синдром Бругада; синдром слабости синусового узла, нарушение проведения возбуждения между предсердиями и желудочками, а также внутрижелудочкового проведения (синоатриальная, AV блокада II и III степени и внутрижелудочковые блокады) при условии отсутствия электрокардиостимулятора; удлинение интервала QT и одновременный приём препаратов, удлиняющих интервал QT (в том числе фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты и макролиды для приёма внутрь); острый коронарный синдром; тяжёлая брадикардия и тяжёлая артериальная гипотензия; выраженные нарушения водно-электролитного баланса (например, нарушения метаболизма калия) — должны быть устранены до введения препарата: тяжёлая хроническая обструктивная болезнь лёгких; значительные органические изменения миокарда, такие как тяжёлая рефрактерная хроническая сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка менее 35 %; кардиогенный шок, за исключением аритмического шока: миастения gravis; одновременное применение ритонавира; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь лёгких, гипо- и гиперкалиемия, артериальная гипотензия, применение у пациентов с электрокардиостимулятором, пожилой возраст, органические поражения миокарда, печёночная и/или почечная недостаточность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения пропафенона при беременности не проведено.

Пропафенон проникает через плацентарный барьер. Концентрация пропафенона в пупочном канатике составляет 30 % от концентрации в крови матери.

Применение пропафенона у беременных женщин не рекомендуется, за исключением случаев отсутствия альтернатив, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения пропафенона в период грудного вскармливания не проведено.

Пропафенон выделяется в грудное молоко.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

При приёме внутрь начальная доза — 450–600 мг/сут, при необходимости дозу увеличивают до 900 мг/сут.

При внутривенном капельном введении начальная доза — 500 мкг/кг, при необходимости дозу увеличивают до 1–2 мг/кг.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — тромбоцитопения; редко и частота неизвестна — лейкопения, агранулоцитоз, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — покраснение кожи, сыпь, зуд, крапивница; частота неизвестна — реакции гиперчувствительности (могут проявляться в виде холестаза, дискразии крови).

Со стороны обмена веществ и нарушение питания

Нечасто — снижение аппетита.

Нарушения психики

Часто — тревога, нарушения сна; нечасто — кошмарные сновидения; частота неизвестна — спутаность сознания.

Со стороны центральной нервной системы

Очень часто — головокружение (за исключением вертиго); часто — головная боль, нарушения вкуса; нечасто — обморок, нарушение координации движений, парестезия; частота неизвестна — судороги, экстрапирамидные симптомы, беспокойство.

Со стороны органа зрения

Часто — диплопия, нечёткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто — нарушения проводимости (в том числе синоатриальная, AV или внутрижелудочковая блокада), ощущение сердцебиения; часто — синусовая брадикардия, брадикардия, тахикардия, трепетание предсердий; нечасто — желудочковая тахикардия, проаритмия (проявляется в виде тахикардии) или фибрилляции желудочков и может быть жизнеугрожающей и потребовать проведения реанимационных мероприятий), выраженное снижение артериального давления; частота неизвестна — фибрилляция желудочков, ухудшение течения хронической сердечной недостаточности, снижение частоты сердечных сокращений, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — боль в животе, рвота, тошнота, диарея, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто — вздутие живота, метеоризм; частота неизвестна — позывы на рвоту, желудочно-кишечные заболевания.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — нарушение функции печени (изменения печёночных проб, повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ); частота неизвестна — гепатоцеллюлярные нарушения, холестаз, гепатит, желтуха).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Частота неизвестна — волчаночноподобный синдром.

Со стороны половых органов и молочных желёз

Нечасто — эректильная дисфункция; частота неизвестна — обратимое снижение количества сперматозоидов (возвращается к норме после прекращения применения пропафенона).

Общие расстройства

Часто — боль в грудной клетке, слабость, повышенная утомляемость, лихорадка; частота неизвестна — бронхоспазм, артралгия.

Интоксикация может возникнуть при одномоментном приёме дозы в 2 раза превышающей суточную дозу. Симптомы интоксикации появляются через 1 час, максимум — через несколько часов.

Симптомы

Выраженное снижение артериального давления, спутанность сознания, брадикардия, нарушения внутрипредсердной и внутрижелудочковой проводимости, экстрапирамидные расстройства, желудочковые тахиаритмии, асистолия; экстракардиальные симптомы: головная боль, головокружение, нечёткость зрения, парестезия, тремор, тошнота, в исключительных случаях — судороги; сообщалось о летальном исходе. В случае тяжёлого отравления возможны клонико-тонические судороги, сонливость, кома и остановка дыхания.

Лечение

Дефибрилляция, введение добутамина, диазепама (при судорогах); при необходимости — искусственная вентиляция лёгких и непрямой массаж сердца. Поскольку пропафенон имеет большой объём распределения и высокую степень связывания с белками плазмы крови (более 95 %), то гемодиализ и гемоперфузия для выведения препарата не эффективны.

Усиление побочного действия пропафенона может наблюдаться при одновременном применении с местными анестетиками (например, при имплантации электрокардиостимулятора, при хирургических вмешательствах, при экстирпации зубов) или с другими лекарственными препаратами, которые урежают частоту сердечных сокращений и/или сократимость миокарда (например, бета-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами).

Пропафенон повышает концентрации пропранолола, метопролола, циклоспорина, дезипрамина, теофиллина в плазме крови.

Одновременное применение пропафенона с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови, в этом случае дозу последнего необходимо уменьшить на 25 %.

Усиливает эффект непрямых антикоагулянтов (фенпрокумон, варфарин) за счёт блокирования их метаболизма — необходим контроль протромбинового времени.

Одновременное введение пропафенона с препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2D6 (например, венлафаксином), может вызывать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови.

Уровень пропафенона в плазме крови могут увеличивать препараты, которые ингибируют изоферменты CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4. Например, кетоконазол, циметидин, хинидин, эритромицин и грейпфрутовый сок повышают его концентрацию в плазме крови на 20 %. Совместное применение ритонавира с пропафеноном противопоказано из-за риска повышения концентрации препаратов в плазме крови.

Одновременная терапия амиодароном и пропафеноном может вызывать нарушение проводимости и реполяризации и сопровождаться аритмогенным эффектом. В этом случае может по требоваться корректировка дозы обоих препаратов.

Сочетание пропафенона и рифампицина может снизить концентрацию пропафенона в плазме крови и, как следствие, снизить его антиаритмическую активность.

При одновременном применении пропафенона и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как флуоксетин и пароксетин может повышаться максимальная концентрация пропафенона в плазме крови. Одновременное применение пропафенона и флуоксетина у пациентов с «быстрым метаболизмом» повышает C_max и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») S-пропафенона на 39 % и 50 %, а R-пропафенона — на 71 % и 50 % соответственно. При одновременном применении пропафенона с пароксетином происходит повышение концентрации пропафенона в плазме крови. Таким образом, необходимый терапевтический аффект может быть достигнут при применении пропафенона в меньших дозах.

Не рекомендуется одновременный приём пропафенона с препаратами, удлиняющими интервал QТ (в том числе фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты и макролиды для приёма внутрь).

Лекарственные препараты, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.

Лечение следует начинать в условиях стационара, поскольку повышен риск проаритмогенного действия, связанного с применением пропафенона. Рекомендуется, чтобы предшествующая антиаритмическая терапия была прекращена до начала лечения в сроки, равные 2–5 T_½ этих препаратов.

Каждый пациент, который получает пропафенон, должен проходить электрокардиографическое и клиническое обследование до начала терапии и в период её проведения для раннего выявления побочного действия, оценки эффективности и необходимости продолжения терапии.

Пропафенон может ухудшить течение миастении.

Электрокардиостимуляторы необходимо проверять и при необходимости перепрограммировать, поскольку пропафенон может повлиять на порог чувствительности и частотный порог искусственного водителя ритма. Показания и дозу пропафенона особенно осторожно необходимо определять для пациентов с искусственным кардиостимулятором.

Существует риск конверсии пароксизмальной мерцательной аритмии в трепетание предсердий с AV блокадой 2:1 или 1:1.

Как и при применении других антиаритмических средств IC класса, пациенты с органическими изменениями миокарда при применении пропафенона могут быть предрасположены к развитию серьёзных побочных эффектов.

Применение пропафенона может выявить бессимптомное течение синдрома Бругада и вызвать бругадоподобные изменения на ЭКГ. Поэтому после начала терапии следует провести электрокардиографическое обследование, чтобы исключить синдром Бругада и бругадоподобные изменения на ЭКГ.

В случае если в ходе терапии проявятся синоатриальная или AV блокада II–III степени, или часто повторяющаяся экстрасистолия, лечение пропафеноном необходимо прекратить.

Следует учитывать, что при лечении желудочковых нарушений ритма пропафенон эффективнее аитиаритмических препаратов IA и IB классов.

За пациентами, проходящими одновременно долгосрочное лечение антикоагулянтами и гипогликемическими средствами, необходимо вести тщательное клиническое и лабораторное наблюдение.

При нарушении функции печени и/или почек из-за возможной кумуляции пропафенона необходимо титрование дозы под контролем ЭКГ и его концентрации в плазме крови.

У пожилых пациентов лечение следует начинать постепенно, дозу пропафенона титровать с особой осторожностью и увеличивать её постепенно, в том числе и при поддерживающей терапии. Любое увеличение дозы следует производить только после 5–8 дней терапии.

Нарушение зрения, головокружение, утомляемость и постуральная гипотензия могут повлиять на способность к управлению автотранспортом и механизмами, поэтому в период лечения необходимо воздержаться от данных видов деятельности.

• АТХ

  C01BC03

• Фармакологическая группа

  Антиаритмические препараты

• Коды МКБ 10

  I45.6 Синдром преждевременного возбуждения

  I47 Пароксизмальная тахикардия

  I47.1 Наджелудочковая тахикардия

  I47.2 Желудочковая тахикардия

  I48 Фибрилляция и трепетание предсердий

  I49 Другие нарушения сердечного ритма

  I49.4 Другая и неуточнённая преждевременная деполяризация

  I49.8 Другие уточнённые нарушения сердечного ритма

  I49.9 Нарушение сердечного ритма неуточнённое

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)