Прукалоприд

Прукалоприд — дигидробензофуранкарбоксамид, усиливающий моторику кишечника. Является селективным, высокоаффинным агонистом 5HT₄-серотониновых рецепторов, что, скорее всего, объясняет его действие на моторику кишечника. Связывание с другими типами рецепторов in vitro наблюдалось только при концентрациях вещества, превышающих его сродство к HT₄-рецепторам по крайней мере в 150 раз.

Абсорбция

Прукалоприд быстро всасывается; после однократного перорального приёма дозы 2 мг максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 2–3 часа. Абсолютная биодоступность после перорального приёма превышает 90 %. Приём препарата во время еды не влияет на биодоступность.

Распределение

Прукалоприд распределяется по всему организму, объём распределения в равновесном состоянии (Vd_ss) составляет 567 л. Связь с белками плазмы крови составляет около 30 %.

Биотрансформация

Метаболизм препарата в печени человека in vitro протекает очень медленно, и образуется лишь небольшое количество метаболитов. После перорального приёма человеком ₁₄C-меченного прукалоприда в моче и кале в небольшом количестве обнаруживаются 8 метаболитов. Основной метаболит (R107504, образующийся путём О-деметилирования прукалоприда и окисления образующегося спирта до карбоксикислоты) составляет менее 4 % введённой дозы препарата. Как показали исследования с радиоактивной меткой, около 85 % препарата остаётся в неизменённом виде; метаболит R107504 присутствует в плазме в небольшом количестве.

Элиминация

Большая часть перорально принятой дозы активного компонента выводится в неизменённом виде (примерно 60 % почками и по крайней мере 6 % с калом). Выведение неизменённого прукалоприда почками включает пассивную фильтрацию и активную секрецию. Клиренс прукалоприда из плазмы крови составляет в среднем 317 мл/мин, конечный период полувыведения — примерно 1 день. Равновесное состояние достигается через 3–4 дня приёма препарата, причём при приёме прукалоприда в дозе 2 мг 1 раз в день минимальная и максимальная концентрации в плазме крови в равновесном состоянии составляют 2,5 и 7 нг/мл, соответственно. При приёме 1 раз в день коэффициент k препарата колеблется от 1,9 до 2,3. Фармакокинетика прукалоприда линейно зависит от дозы в диапазоне до 20 мг/сут. При длительном приёме препарата 1 раз в день его фармакокинетика не зависит от длительности приёма.

Особые группы пациентов

Популяционная фармакокинетика

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что общий клиренс прукалоприда коррелирует с клиренсом креатинина и не зависит от возраста, веса тела, пола или расы пациентов.

Пожилой возраст

При приёме препарата пожилыми пациентами в дозе 1 мг 1 раз в день C_max прукалоприда и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») были на 26 % и 28 % соответственно, больше, чем у молодых пациентов. Это различие может быть связано с ослаблением функции почек у пожилых людей.

Нарушение функции почек

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, у больных со слабым (клиренс креатинина 50–79 мл/мин) и умеренно выраженным (клиренс креатинина 25–49 мл/мин) нарушением функции почек концентрация прукалоприда в плазме крови после однократного приёма в дозе 2 мг была повышена на 25 % и 51 % соответственно. У больных с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 24 мл/мин) концентрация прукалоприда в плазме крови была в 2,3 раза выше, чем у здоровых людей.

Нарушение функции печени

Около 35 % прукалоприда выводится экстраренально, поэтому нарушение функции печени вряд ли клинически значимо изменит фармакокинетику препарата.

Детский возраст

После однократного перорального приёма прукалоприда в дозе 0,03 мг/кг детьми в возрасте 4–12 лет C_max препарата была такой же, как после приёма препарата взрослыми в дозе 2 мг, а AUC несвязанной фракции препарата была на 30–40 % меньше, чем у взрослых, и не зависела от возраста детей. Средний период полувыведения препарата в терминальной фазе составляет у детей примерно 19 часов (диапазон 11,6–26,8 часа).

Симптоматическая терапия хронического запора у женщин, у которых слабительные средства не обеспечили достаточного эффекта в устранении симптомов.

Гиперчувствительность к прукалоприду; нарушение функции почек, требующее проведения диализа; перфорация или обструкция кишечника вследствие анатомических или функциональных нарушений стенки кишечника, механическая кишечная непроходимость, тяжёлое воспаление кишечника, например, болезнь Крона, язвенный колит и токсический мегаколон/мегаректум; врождённый дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

Применение препарата у больных с тяжёлыми и клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (заболеваниями печени, лёгких, сердечно-сосудистыми, неврологическими, эндокринными заболеваниями, психическими расстройствами, онкологическими заболеваниями, СПИДом) не изучалось. Следует проявлять осторожность при назначении препарата больным с такими заболеваниями. В частности, следует с осторожностью применять препарат у больных с сердечной аритмией или ишемической болезнью сердца в анамнезе.

Применение при беременности

Опыт применения прукалоприда во время беременности ограничен. В клинических исследованиях зарегистрированы случаи выкидыша, хотя, учитывая наличие других факторов риска, связь этих явлений с применением прукалоприда остаётся недоказанной. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие потомства. Прукалоприд не рекомендуется применять во время беременности. В период лечения прукалопридом женщины, способные к деторождению, должны использовать адекватные методы контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Прукалоприд выводится с грудным молоком, однако при применении в терапевтических дозах препарат вряд ли оказывает влияние на новорождённых/грудных детей. Из-за отсутствия данных о применении у кормящих матерей препарат не рекомендуется применять в период грудного вскармливания.

Лактация

Исследования на животных не выявили какого-либо влияния препарата на фертильность особей мужского и женского пола.

Внутрь независимо от приёма пищи, в любое время суток. Начальная доза — 1 мг 1 раз/сут, при необходимости дозу повышают до 2 мг 1 раз/сут.

Для пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек или печени доза составляет 1 мг 1 раз/сут.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, диарея, боль в животе; часто — рвота, диспепсия, ректальное кровотечение, метеоризм, патологические кишечные шумы; нечасто — анорексия.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — головокружение; нечасто — тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — сердцебиение.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — поллакиурия.

Общие реакции

Часто — слабость; нечасто — лихорадка, плохое самочувствие.

Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что прукалоприд хорошо переносится при повышении дозы до 20 мг 1 раз в день (в 10 раз больше рекомендуемой терапевтической дозы). Передозировка может привести к симптомам, обусловленным усилением известных побочных эффектов препарата, включая головную боль, тошноту и диарею.

Специфического антидота для прукалоприда не существует. В случае передозировки следует при необходимости проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Большая потеря жидкости в результате диареи или рвоты может потребовать коррекции нарушений электролитного баланса.

Данные in vitro свидетельствуют о слабой способности прукалоприда к взаимодействию, и в терапевтических, концентрациях он вряд ли влияет на осуществляемый ферментами системы цитохрома метаболизм одновременно применяемых препаратов. Хотя прукалоприд может слабо связываться с Р-гликопротеином (Р-ГП), в клинически значимых концентрациях он не тормозит активности (Р-ГП).

Мощный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина кетоконазол в дозе 200 мг 2 раза в день увеличивал AUC прукалоприда примерно на 40 %. Этот эффект слишком мал, чтобы быть клинически значимым, и, скорее всего, связан с подавлением осуществляемого Р-гликопротеином активного транспорта прукалоприда в почках. Такое же взаимодействие, как с кетоконазол ом, может наблюдаться и с другими активными ингибиторами Р-гликопротеина, например, верапамилом, циклоспорином A и хинидином. Прукалоприд, скорее всего, также транспортируется в почках и другими переносчиками. Теоретически, подавление активности всех переносчиков, участвующих в активной секреции прукалоприда в почках (включая Р-гликопротеин), может увеличивать уровень его системного воздействия на 75 %.

Исследования с участием здоровых добровольцев показали отсутствие клинически значимого влияния прукалоприда на фармакокинетику варфарина, дигоксина, этилового спирта и пароксетина. При одновременном применении прукалоприда и эритромицина концентрация последнего в плазме крови повышается на 30 %. Механизм этого взаимодействия до конца не ясен, но имеющиеся данные указывают на то, что оно, скорее всего, является не результатом прямого действия прукалоприда, а следствием высокой вариабельности фармакокинетики самого эритромицина.

Пробенецид, циметидин, эритромицин и пароксетин в терапевтических дозах не влияли на фармакокинетику прукалоприда.

Прукалоприд следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, способными удлинять интервал QTc.

Атропиноподобные вещества могут ослаблять эффекты прукалоприда, опосредуемые через рецепторы HT₄.

Взаимодействие с пищей не обнаружено.

Основной путь выведения прукалоприда — через почки. Для больных с тяжёлым нарушением функции почек рекомендуемая доза составляет 1 мг.

При тяжёлой диарее может снижаться эффективность пероральных контрацептивов, и рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции для предотвращения снижения эффективности пероральных контрацептивов (см. инструкции по применению пероральных контрацептивов).

Нарушение функции печени вряд ли клинически значимо влияет на метаболизм и уровень системного воздействия прукалоприда у людей. Данных о применении препарата у больных со слабым, умеренно выраженным или тяжёлым нарушением функции печени нет, поэтому для больных с тяжёлым нарушением функции печени рекомендуется меньшая доза.

Для прукалоприда не было выявлено ни феномена рикошета, ни развития зависимости.

Изучение влияния прукалоприда на интервал QT в терапевтических (2 мг) и супратерапевтических (10 мг) дозировках не показало существенных отличий по сравнению с плацебо в отношении значений интервала QT. Частота нежелательных явлений, связанных с интервалом QT, и желудочковых аритмий была низкой и сопоставимой с таковой на фоне приёма плацебо.

Исследований влияния прукалоприда на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами не проводилось. В некоторых случаях применение прукалоприда связывалось с развитием головокружения и слабости, особенно в первые дни лечения, что может влиять на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами.

• АТХ

  A03AE04, A06AX05

• Фармакологические группы

  Серотонинергические средства

  Слабительные средства

• Код МКБ 10

  K59.0 Запор

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)