Хизартиниб

Хизартиниб — сильный тирозинкиназный ингибитор, избирательно подавляет активность рецепторных тирозинкиназ класса III, включая fms-подобную тирозинкиназу 3 (FTL3/STK1), рецептор колониестимулирующего фактора 1 (GSF1R/FMS), рецептор фактора стволовых клеток (SCFR/KIT), рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGFR).

Абсорбция

Биодоступность — 71 %.

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max):

• Хизартиниб — 4 часа;
• AC886 (метаболит) — 5–6 часов.

Максимальная плазменная концентрация (C_max):

• Индукционная терапия (равновесное состояние после 35,4 мг/сут): 140 нг/мл (хизартиниб); 163 нг/мл (AC886);
• Консолидирующая терапия (равновесное состояние после 35,4 мг/сут): 204 нг/мл (хизартиниб); 172 нг/мл (AC886);
• Поддерживающая терапия (равновесное состояние после 53 мг/сут): 529 нг/мл (хизартиниб); 172 нг/мл (AC886).

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»):

• Индукционная терапия (равновесное состояние после 35,4 мг/сут): 2680 нг × ч/мл (хизартиниб); 3590 нг × ч/мл (AC886);
• Консолидирующая терапия (равновесное состояние после 35,4 мг/сут): 3930 нг × ч/мл (хизартиниб); 3800 нг × ч/мл (AC886);
• Поддерживающая терапия (равновесное состояние после 53 мг/сут): 10 200 нг × ч/мл (хизартиниб); 5790 нг × ч/мл (AC886).

Коэффициент накопления:

• Хизартиниб — 5,4;
• AC886 — 8,7.

Распределение

Объём распределения (V_d) — 275 л.

Связь с белками плазмы — 99 %.

• Хизартиниб — 0,79–1,30;
• AC886 — 1,36–3,19.

Биотрансформация

Преимущественно метаболизируется посредством окисления CYP3A4/5 и образует AC886, который метаболизируется CYP3A4/5.

Элиминация

Клиренс (Cl): 2,23 л/ч

Период полувыведения (T_½):

• Хизартиниб: 81 час;
• AC886: 136 часов.

Экскреция:

• С фекалиями: 76,3 % (4 % в неизменном виде);
• С мочой: 1,64 %.

Острый миелоидный лейкоз.

• Гиперчувствительность;
• тяжёлая гипокалиемия;
• тяжёлая гипомагниемия;
• синдром удлинённого интервала QT, желудочковые аритмии, torsades de pointes в анамнезе;
• беременность;
• лактация;
• отсутствие адекватных методов контрацепции;
• возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение в период беременности

Данные о применении хизартиниба у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия, хизартиниб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

Применение хизартиниба во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому хизартиниб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 7 месяцев после введения последней дозы препарата.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Мужчины

Мужчины с партнёршами репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и, как минимум, в течение 4 месяцев после введения последней дозы препарата.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии хизартинибом и, как минимум, в течение 7 месяцев после введения последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции хизартиниба или его метаболитов в грудное молоко.

Пероральное введение хизартиниба беременным крысам во время органогенеза привело к неблагоприятным исходам развития, включая структурные аномалии и изменения роста при воздействии на самок доз, примерно в 3 раза больше, доз эквивалентных максимальной рекомендуемой дозе для человека 53 мг/день.

Нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения хизартинибом и в течение как минимум 1 месяцf после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Хизартиниб может ухудшить женскую и мужскую фертильность. Эффекты на фертильность обратимы.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

Сильные ингибиторы CYP3A могут увеличивать системную экспозицию хизартиниба.

Сильные или умеренные индукторы CYP3A могут снижать системную экспозицию хизартиниба.

При совместном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT, рекомендуется мониторинг ЭКГ.

Применение хизартиниба с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, может ещё больше увеличить частоту удлинения интервала QT.

• АТХ

  L01XE52, L01EX11

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C92.0 Острый миелоидный лейкоз

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)