Рабепразол

Механизм действия

Рабепразол относится к классу антисекреторных веществ, производных бензимидазола. Подавляет секрецию желудочного сока путём специфического инги-бирования H⁺/K⁺-АТФ-азы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Блокирует заключительную стадию секреции соляной кислоты, снижая содержание базальной и стимулированной секреции, независимо от природы раздражителя.

Обладая высокой липофильностью легко проникает в париетальные клетки желудка, концентрируется в них, оказывая цитопротекторное действие и увеличивая секрецию гидрокарбоната.

Антисекреторная активность

После перорального приёма 20 мг рабепразола антисекреторное действие наступает в течение 1 часа и достигает максимума через 2–4 часа; угнетение базальной и стимулированной пищей секреции кислоты через 23 часа после приёма первой дозы рабепразола составляет 62 % и 82 % соответственно, и продолжается до 48 часов. При прекращении приёма секреторная активность восстанавливается в течение 1–2 дней.

Влияние на концентрацию гастрина в плазме крови

В первые 2–8 недель терапии рабепразолом концентрация гастрина в плазме крови увеличивается, что является отражением ингибирующего влияния на секрецию соляной кислоты, и возвращается к исходному уровню обычно в течение 1–2 недель после прекращения лечения.

Другие эффекты

Не обладает антихолинергическими свойствами, не влияет на центральную нервную систему, сердечно-сосудистую и дыхательную системы. На фоне приёма рабепразола устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромафинноподобных клеток, в степени выраженности гастрита, в частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не обнаружены.

Абсорбция

Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника, и его максимальные концентрации в плазме достигаются примерно через 3,5 часа после приёма дозы в 20 мг. Изменения максимальных концентраций (C_max) и значений AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после перорального приёма 20 мг (по сравнению с внутривенным введением) составляет около 52 %. Кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приёме рабепразола. У здоровых добровольцев период полувыведения (T_½) из плазмы составляет около 1 часа (варьируя от 0,7 до 1,5 часов), а суммарный клиренс — 3,8 мл/мин/кг.

У пациентов с хроническим поражением печени AUC увеличена вдвое по сравнению со здоровыми добровольцами, что свидетельствует о снижении метаболизма первого прохождения, а период полувыведения (T_½) из плазмы увеличен в 2–3 раза. Ни время приёма препарата в течение суток, ни антациды не влияют на абсорбцию рабепразола. Приём препарата с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола на 4 часа и более, однако ни C_max, ни степень абсорбции не изменяются.

Распределение

У человека степень связывания рабепразола с белками плазмы составляет около 97 %.

Метаболизм и выведение

После приёма однократной пероральной дозы 20 мг ¹⁴C-меченного рабепразола неизмененного препарата в моче найдено не было. Около 90 % рабепразола выводится с мочой главным образом в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты (M5) и карбоновой кислоты (M6), а также в форме двух неизвестных метаболитов, выявленных в ходе токсикологического анализа. Оставшаяся часть принятого рабепразола натрия выводится с калом.

Суммарное выведение составляет 99.8 %. Эти данные свидетельствуют о небольшом выведении метаболитов рабепразола натрия с желчью. Основным метаболитом является тиоэфир (M1). Единственным активным метаболитом является десметил (M3), однако он наблюдался в низкой концентрации только у одного участника исследования после приёма 80 мг рабепразола.

Терминальная стадия почечной недостаточности

У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (клиренс креатинина менее 5 мл/мин/1,73 м²), выведение рабепразола схоже с таковым для здоровых добровольцев. AUC и C_max у этих пациентов были примерно на 35 % ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем T_½ рабепразола составлял 0,82 часа у здоровых добровольцев, 0,95 часа — у пациентов во время гемодиализа и 3,6 часа после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в два раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Хронический компенсированный цирроз

Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени хорошо переносят рабепразол в дозе 20 мг 1 раз в день, хотя AUC удвоена и C_max увеличена на 50 % по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней приёма рабепразола по 20 мг в сутки у пожилых пациентов AUC была примерно вдвое больше, а C_max повышена на 60 % по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.

CYP2C19 полиморфизм

У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приёма рабепразола в дозе 20 мг в сутки AUC увеличивается в 1,9 раза, а период полувыведения в 1,6 раза по сравнению с теми же параметрами у «быстрых метаболизаторов», в то время как C_max увеличивается на 40 %.

• Язвенная болезнь желудка в фазе обострения и язва анастомоза;
• язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
• эрозивная и язвенная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у взрослых и детей старше 12 лет или рефлюкс-эзофагит;
• поддерживающая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;
• неэрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• синдром Золлингера-Эллисона и другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией;
• в комбинации с соответствующей антибактериальной терапией для эрадикации Helicobacter pyloriу пациентов с язвенной болезнью желудка.

• Повышенная чувствительность к рабепразолу, замещённым бензимидазолам;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет, за исключением применения при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни — детский возраст до 12 лет.

• Тяжёлая почечная недостаточность;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• детский возраст.

Применение при беременности

Данных по безопасности применения рабепразола во время беременности нет. Исследования репродуктивности на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения фертильности или дефектов развития плода, обусловленных рабепразолом; однако у крыс в небольших количествах препарат проникает через плацентарный барьер. Рабепразол не следует применять при беременности за исключением случаев, когда ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли рабепразол с грудным молоком. Соответствующие исследования по применению препарата в период грудного вскармливания не проводились. Вместе с тем рабепразол обнаружен в молоке лактирующих крыс, и поэтому препарат нельзя применять женщинам в период грудного вскармливания.

Внутрь, утром, до еды, не разжёвывая и не измельчая; при язвенной болезни желудка в стадии обострения — 20 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель, при недостаточном заживлении — дополнительно на протяжении ещё 4 недель; при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки — 10 или 20 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель, при недостаточном заживлении — ещё 6 недель; при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни — 20 мг 1 раз в сутки в течение 4–8 недель, в дальнейшем возможна поддерживающая терапия: 10–20 мг 1 раз в сутки.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко — нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз.

Со стороны иммунной системы

Редко — гиперчувствительность (отёк лица, эритема), острые системные аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания

Редко — анорексия; частота неизвестна — гипонатриемия, гипомагниемия (при длительном применении).

Со стороны психики и нервной системы

Часто — бессонница; нечасто — повышенная возбудимость

Редко — головная боль, головокружение, сонливость, слабость, депрессия; частота неизвестна: спутанность сознания.

Со стороны органа зрения

Редко — нарушение зрения.

Со стороны сосудов

Частота неизвестна — периферические отёки.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — кашель, фарингит, ринит; нечасто — бронхит, синусит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, метеоризм, железистые полипы дна желудка (доброкачественные); нечасто — диспепсия, сухость слизистой оболочки рта, отрыжка; редко — гастрит, стоматит, изменение вкуса;

частота неизвестна: микроскопический колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко — гепатит, желтуха.

Со стороны колеи и подкожных тканей

Нечасто — кожная сыпь, эритема; редко — кожный зуд, повышенное потоотделение, буллезные реакции; очень редко — полиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна — подострая кожная красная волчанка.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто — неспецифические боли, боль в спине; нечасто — миалгия, артралгия, судороги икроножных мышц.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — инфекции мочевыводящих путей; редко — интерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы

Частота неизвестна — гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — астения, гриппоподобный синдром; нечасто — боль в грудной клетке, озноб, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто — увеличение активности «печёночных» ферментов; редко — увеличение массы тела.

При приёме ингибиторов протонной помпы возможно увеличение риска возникновения переломов.

Симптомы

Данные о намеренной или случайной передозировке минимальны. Случаев сильной передозировки рабепразолом не было отмечено.

Лечение

Специфический антидот для препарата неизвестен. Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы, и поэтому слабо выводится при диализе. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Рабепразол замедляет выведение некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся в печени путём микросомального окисления (диазепам, фенитоин, непрямые антикоагулянты).

В связи с тем, что рабепразол вызывает выраженное и длительное снижение выработки соляной кислоты, отмечалось взаимодействие при одновременном приёме с препаратами, абсорбция которых зависит от кислотности среды желудка. У здоровых добровольцев приём рабепразола вызывал снижение концентрации кетоконазола в плазме крови на 33 % и повышение минимальной концентрации дигоксина на 22 %. При одновременном приёме необходимо корректировать дозы кетоконазола, дигоксина или других препаратов, абсорбция которых зависит от кислотности среды желудка.

Рабепразол, как и все лекарственные препараты, блокирующие секрецию кислоты, может уменьшать всасывание витамина B₁₂ (цианокобаламин) вследствие гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать у пациентов со сниженным запасом витамина B₁₂ в организме или с факторами риска нарушения всасывания витамина B₁₂ при длительной терапии или при наличии соответствующих клинических симптомов.

Не рекомендуется одновременное применение рабепразола с атазанавиром, так как значительно снижаются эффекты атазанавира.

Рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина.

Одновременный приём ингибиторов протонной помпы и метотрексата может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить период полувыведения.

При одновременном применении рабепразола и кларитромицина показатели AUC и C_max рабепразола увеличивались на 11 % и 34 % соответственно, a AUC и C_max 14-гидроксикларитромицина (активного метаболита кларитромицина) увеличивались на 42 % и 46 % соответственно. Данное увеличение показателей воздействия для рабепразола и кларитромицина не было признано клинически значимым.

До и после лечения обязателен эндоскопический контроль для исключения злокачественного новообразования, так как лечение может замаскировать симптоматику и отсрочить постановку правильного диагноза.

Таблетки рабепразола нельзя разжёвывать или измельчать. Таблетки следует глотать целиком. Установлено, что ни время суток, ни приём пищи не влияют на активность рабепразола.

В специальном исследовании у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты побочных эффектов рабепразола от таковой у подобранных по полу и возрасту здоровых лиц, но, несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении препарата пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Пациентам с нарушениями функции почек или печени корректировка дозы препарата рабепразол не требуется. AUC рабепразола натрия у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени примерно в два раза выше, чем у здоровых пациентов.

Гипомагниемия

При лечении ингибиторами протонной помпы на протяжении по крайней мере 3 месяцев в редких случаях были отмечены случаи симптоматической или асимптоматической гипомагниемии. В большинстве случаев эти сообщения поступали через год после проведения терапии. Серьёзными побочными явлениями были тетания, аритмия и судороги. Большинству пациентов требовалось лечение гипомагниемии, включающей замещение магния и отмены ингибиторов протонной помпы. У пациентов, которые будут получать длительное лечение или которые принимают ингибиторы протонной помпы с препаратами, такими как дигоксин или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретики), медицинские работники должны контролировать концентрацию магния до начала лечения ингибиторами протонной помпы и в период лечения.

Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом рабепразол другие средства, снижающие кислотность, например, блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонного насоса.

Переломы костей

Терапия ингибиторами протонной помпы может привести к возрастанию риска связанных с остеопорозом переломов бедра, запястья или позвоночника. Риск переломов увеличен у пациентов, получавших высокие дозы ингибиторов протонной помпы длительно (год и более).

Одновременное применение рабепразола с метотрексатом

Согласно литературным данным, одновременный приём ингибиторов протонной помпы с метотрексатом (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить период полувыведения. что может привести к проявлению токсичности метотрексата. При необходимости применения высоких доз метотрексата, может быть рассмотрена возможность временного прекращения терапии ингибиторами протонной помпы.

Инфекции, вызванные Salmonella, Campylobacter и Clostridium difficile

Терапия ингибиторами протонной помпы может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекции, вызванные Salmonella, Campylobacter и Clostridium difficile.

Исходя из особенностей фармакодинамики рабепразола и его профиля нежелательных эффектов, маловероятно, что рабепразол оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Однако в случае появления сонливости следует избегать этих видов деятельности.

• АТХ

  A02BC04

• Фармакологическая группа

  Ингибиторы протонного насоса

• Коды МКБ 10

  K21 Гастроэзофагеальный рефлюкс

  K25 Язва желудка

  K26 Язва двенадцатиперстной кишки

  K29.5 Хронический гастрит неуточнённый

  K86.8 Другие уточнённые болезни поджелудочной железы

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)