Радия хлорид [223 Ra]

Терапевтическое действие радия хлорида обусловлено эмиссией α-частиц.

Изотоп радия, радия хлорид [²²³Ra], имитирует кальций и образует комплексное соединение с минералом костной ткани гидроксиапатитом. Благодаря этому изотоп радия избирательно воздействует на костную ткань, в частности на костные метастатические очаги рака предстательной железы. Высокое линейное значение энергии переноса α-частиц (80 кэВ/мкм) приводит к высокой частоте разрыва двухцепочечной молекулы ДНК и вызывает сильный цитотоксический эффект. На моделях in vivo было показано дополнительное воздействие радия хлорида на микроокружение опухоли, включая остеокласты и остеобласты, что способствовало его дополнительной эффективности. Диапазон действия α-частиц радия хлорида — менее 100 мкм (менее десяти диаметров клетки), что минимизирует повреждение здоровых окружающих тканей.

Всасывание

При внутривенном введении радия хлорида его биодоступность составляет 100 %.

Распределение и накопление в органах

После внутривенного введения радий-223 быстро выводился из системного кровотока и накапливался в первую очередь в костях и костных метастазах или выделялся непосредственно в кишечник.

Около 20 % введённой дозы оставалось в системном кровотоке через 15 минут после введения. Около 4 % введённой дозы оставалось в системном кровотоке через 4 часа после введения, снижаясь до менее 1 % через 24 часа. Объём распределения (V_d) превышал объём циркулирующей крови, что свидетельствует о распределении в периферических полостях.

Радиофармацевтическая активность отмечалась в костях и кишечнике через 10 минут после введения. Уровень активности в костях был 44–77 % через 4 часа после введения. Не отмечалось значительное накопление изотопа радия в таких органах, как сердце, печень, почки, мочевой пузырь и селезёнка через 4 часа после инъекции.

Биотрансформация

Радий-223 подвергается радиоактивному распаду и не метаболизируется.

Выведение

Изотоп радия в основном выводится из организма через кишечник. Около 5 % выводится почками. Данные о гепатобилиарной экскреции отсутствуют.

Результаты измерения радиоактивности всего тела через 7 дней после введения (с учётом фактора распада) показывают, что 76 % введённой дозы выводятся из организма. На скорость выведения радия-223 из желудочно-кишечного тракта влияет высокая вариабельность скорости прохождения содержимого через кишечник в популяции. Нормальный диапазон частоты опорожнения кишечника составляет от 1 раза в день до 1 раза в неделю.

Линейность

В исследованном диапазоне активности (51–276 кБк/кг) фармакокинетические показатели радия хлорида были линейными.

Дети

Безопасность и эффективность радия хлорида не изучались в возрасте до 18 лет.

Кастрационно-резистентный рак предстательной железы с костными метастазами и отсутствием висцеральных метастазов.

Гиперчувствительность; возраст до 18 лет (информация об эффективности и безопасности применения у детей отсутствует).

Гиперчувствительность; возраст до 18 лет (информация об эффективности и безопасности применения у детей отсутствует). Снижение функции костного мозга; рак предстательной железы на стадии прогрессирующей диффузной инфильтрации костей; риск возникновения компрессии спинного мозга или состоявшаяся компрессия спинного мозга; переломы костей; болезнь Крона и язвенный колит; нарушение функции печени; нарушение функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Не применяется у женщин.

Общий профиль безопасности радия хлорида основывается на данных клинических исследований с участием 600 пациентов, получавших терапию в клинических исследованиях III фазы.

В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (>10 % пациентов) были диарея, тошнота, рвота и тромбоцитопения.

Наиболее серьёзными нежелательными реакциями при применении радия хлорида были тромбоцитопения и нейтропения (см. «Меры предосторожности»).

Перечисленные ниже нежелательные реакции, отмеченные при применении радия хлорида в ходе клинических исследований, представлены в соответствии с системно-органной классификацией MedDRA (в наиболее подходящих терминах) и распределены по частоте возникновения в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100).

В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — тромбоцитопения; часто — нейтропения, панцитопения, лейкопения; нечасто — лимфопения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, рвота, тошнота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — реакции в месте введения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Тромбоцитопения и нейтропения

Тромбоцитопения (все степени тяжести) наблюдалась у 11,5 % пациентов, получавших терапию радия хлоридом и 5,6 % пациентов, получавших плацебо. Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 6,3 % пациентов, получавших радия хлорид и 2 % пациентов, получавших плацебо (см. «Меры предосторожности»). В целом, частота случаев тромбоцитопении 3-й и 4-й степени была ниже у пациентов, ранее не получавших доцетаксел (2,8 % у пациентов, получавших радия хлорид, в сравнении с 0,8 % у пациентов, получавших плацебо), чем у пациентов, которые ранее получали доцетаксел (8,9 и 2,9 % пациентов соответственно).

У пациентов с распространённой диффузной инфильтрацией костей сообщалось о случаях тромбоцитопении (все степени) у 19,6 % пациентов, получавших терапию радия хлоридом, и 6,7 % пациентов, получавших плацебо. Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 5,9 % пациентов, получавших радия хлорид, и 6,7 % пациентов, получавших плацебо (см. «Меры предосторожности»).

Сообщалось о случаях нейтропении (все степени) у 5 % пациентов, получавших терапию радия хлоридом, и 1 % пациентов, получавших плацебо. Нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 2,2 % пациентов, получавших радия хлорид, и 0,7 % пациентов, получавших плацебо. В целом частота случаев нейтропении 3-й и 4-й степени была ниже у пациентов, ранее не получавших доцетаксел (0,8 % у пациентов, получавших радия хлорид, и 0,8 % у пациентов, получавших плацебо), в сравнении с пациентами, которые ранее получали доцетаксел (3,2 и 0,6 % пациентов соответственно).

В клиническом исследовании I фазы максимальное снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов возникало через 2–3 недели после однократного внутривенного введения радия хлорида.

Реакции в месте введения

Сообщалось о реакциях в месте введения 1-й и 2-й степени тяжести, которые включали эритему, боль и отёк, у 1,2 % пациентов, получавших радия хлорид, и 0 % пациентов, получавших плацебо.

Вторичные злокачественные опухоли

Терапия радия хлоридом приводит к длительному суммарному накоплению радиационного воздействия у пациентов. Длительное накопление радиационного воздействия может быть связано с повышенным риском возникновения рака и наследственных пороков развития. В частности, может повышаться риск развития остеосаркомы, миелодиспластического синдрома и лейкозов.

В клинических исследованиях радия хлорида не сообщалось о вторичных онкологических заболеваниях на фоне терапии при последующем наблюдении до трёх лет.

Симптомы

Не сообщалось о случаях непреднамеренной передозировки радия хлорида в клинических исследованиях.

Лечение

Специфический антидот отсутствует. В случае непреднамеренной передозировки радия хлорида следует принять стандартные поддерживающие меры, включая контроль токсического действия на систему крови и желудочно-кишечный тракт.

В клиническом исследовании I фазы оценивалась разовая активная доза радия хлорида, которая составляла 276 кБк/кг. Ограничивающая дозу токсичность не наблюдалась.

Клинические исследования взаимодействия радия хлорида с другими лекарственными средствами не проводились.

Существует вероятность взаимодействия радия хлорида с кальцием и фосфатами.

Следует прекратить приём препаратов, содержащих данные вещества и/или витамин D, за несколько дней до начала терапии радия хлоридом.

Сочетанное проведение химиотерапии и терапии радия хлоридом может оказывать аддитивное действие на подавление функции костного мозга (см. раздел «Особые указания»). Безопасность и эффективность сочетанной химиотерапии и терапии радия хлоридом не установлены.

Подавление функции костного мозга

Сообщалось о случаях подавления функции костного мозга (тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, панцитопения) у пациентов, получавших терапию радия хлоридом (см. раздел «Побочные действия»).

Следует проводить общий анализ крови у пациентов перед каждым применением радия хлорида. Перед первым введением радия хлорида абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно быть >1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов — >100 × 10⁹/л и гемоглобина — >10 г/дл. Перед последующими введениями АЧН должно быть >1,0 × 10⁹/л, количество тромбоцитов — >50 × 10⁹/л. Если, несмотря на проведение поддерживающей терапии, данные показатели не нормализуются в течение 6 недель после последнего введения радия хлорида, дальнейшую терапию следует продолжать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

В клинических исследованиях III фазы наблюдалось повышение частоты нежелательных реакций со стороны крови (нейтропения и тромбоцитопения) у пациентов со снижением функции костного мозга (например, после предшествующей цитотоксической химиотерапии и/или наружной дистанционной лучевой терапии) или пациентов с раком предстательной железы на стадии прогрессирующей диффузной инфильтрации костей по данным радиоизотопного исследования (см. раздел «Побочные действия»). При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Эффективность и безопасность цитотоксической химиотерапии, проводившейся после терапии радия хлоридом, не установлены. Имеющиеся ограниченные данные показывают, что пациенты, получавшие химиотерапию после терапии радия хлоридом, имели сопоставимые гематологические показатели в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию после приёма плацебо.

Болезнь Крона и язвенный колит

Безопасность и эффективность радия хлорида у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом не изучались. Поскольку радия хлорид выводится через кишечник, радиоактивное излучение может привести к обострению острого воспалительного заболевания кишечника. Следует внимательно оценивать соотношение пользы и риска при назначении радия хлорида пациентам с острым воспалительным заболеванием кишечника.

Компрессия спинного мозга

Следует завершить стандартную поддерживающую терапию, проводимую по клиническим показаниям, у пациентов с нелеченой угрожающей или выявленной компрессией спинного мозга до начала или возобновления терапии радия хлоридом.

Переломы костей

У пациентов с переломами костей ортопедическую стабилизацию переломов следует выполнить до начала или возобновления терапии радия хлоридом.

Остеонекроз челюсти

У пациентов, получавших терапию бисфосфонатами и радия хлоридом, не может исключаться повышенный риск остеонекроза челюсти. В клиническом исследовании III фазы сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у 0,67 % пациентов (4/600) в группе радия хлорида в сравнении с 0,33 % (1/301) у пациентов в группе плацебо. При этом все пациенты с остеонекрозом челюсти получали предшествующую или сопутствующую терапию бисфосфонатами (например, золедроновая кислота) и предшествующую химиотерапию (например, доцетаксел).

Вторичные злокачественные опухоли

Терапия радия хлоридом приводит к длительному суммарному накоплению радиационного воздействия у пациентов. Длительное накопление радиационного воздействия может быть связано с повышенным риском возникновения рака и наследственных пороков развития. В частности, может повышаться риск развития остеосаркомы, миелодиспластического синдрома и лейкозов.

В клинических исследованиях радия хлорида не сообщалось о вторичных онкологических заболеваниях на фоне терапии при последующем наблюдении до трёх лет.

Фертильность

Данные о влиянии радия хлорида на фертильность человека отсутствуют.

Данные исследований на животных показали возможность риска негативного влияния радия хлорида на фертильность. Мужчинам следует проконсультироваться относительно консервации спермы перед началом терапии.

Контрацепция у мужчин

Не проводилось исследований применения радия хлорида для оценки его влияния на репродуктивную функцию у животных.

Вследствие возможного влияния на сперматогенез, связанного с радиоактивным воздействием, следует рекомендовать мужчинам применять надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после терапии.

Данные о влиянии радия хлорида на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствуют.

• Фармакологическая группа

  Радиопрофилактические и радиотерапевтические средства

• Коды МКБ 10

  C61 Злокачественное новообразование предстательной железы

  C79.5 Вторичное злокачественное новообразование костей и костного мозга