Ралтегравир

Ралтегравир ингибирует каталитическую активность ВИЧ-интегразы — фермента, участвующего в репликации вируса ВИЧ. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное введение (интеграцию) генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Не включённые в ДНК человека геномы ВИЧ не способны индуцировать продукцию новых вирусных частиц, поэтому подавление процесса интеграции предотвращает распространение вирусной инфекции в организме. Ингибирующая способность ралтегравира в отношении фосфотрансфераз человека, включая ДНК-полимеразы α, β и γ, выражена незначительно.

Микробиология

При плазменной концентрации (31 ± 20) нмоль/л ралтегравир обеспечивал подавление репликации вируса на 95 % (IC95) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных адаптированным к культурам клеток вариантом H9IIIB ВИЧ-1 по сравнению с контрольной вирусинфицированной культурой клеток. IC95 достигалась в концентрациях от 6 до 50 нмоль/л в культурах человеческих митогенактивированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5 не-В-подтипов ВИЧ-1, а также штаммы, резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеазы ВИЧ. При анализе одного цикла инфекции ралтегравир подавлял инфицирование, вызванное 23 штаммами ВИЧ, представляющими 5 не-В-подтипов и 5 циркулирующих рекомбинантных форм, с IC₅₀ = 5–12 нмоль/л. Ралтегравир также подавлял репликацию штаммов ВИЧ-2 при тестировании на клетках линии CEMx174 (IC₉₅ = 6 нмоль/л). При одновременном введении в культуру человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных вариантом Н9IIIВ вируса ВИЧ-1, ралтегравира и НИОТ (зидовудин, зальцитабин, ставудин, абакавир, тенофовир, диданозин и ламивудин), ННИОТ (эфавиренз, невирапин и делавирдин), ингибиторов протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир, ритонавир, ампренавир, лопинавир, нелфинавир и атазанавир) или ингибитора слияния (энфувиртид) наблюдалась антиретровирусная активность от аддитивной до синергичной.

Мутации интегразы ВИЧ-1, способствующие появлению резистентных к ралтегравиру штаммов вируса (развивались in vitro или у пациентов, принимавших ралтегравир), в основном включают замены в положениях 155 (N155 замена на H), 148 (Q148 замена на Н, K или R) или 143 (Y143 замена на C, H или R) в сочетании с одной или более дополнительными мутациями (например L74M, E92Q, Т97А, Е138А/К, G140A/S, V151I, G163R, S230R).

Рекомбинантные вирусы с одной первичной мутацией (Q148H, К или R или N155H) отличались сниженной способностью к репликации и сниженной чувствительностью к ралтегравиру in vitro. Вторичные мутации вируса ещё больше снижали чувствительность к ралтегравиру, иногда компенсируя сниженную способность вируса к репликации. Мутации, ассоциированные с развитием резистентности к ралтегравиру, также могут приводить к формированию резистентности к другому ингибитору переноса цепи интегразой — элвитегравиру. При замене в положении 143 чувствительность к ралтегравиру снижается в большей степени, чем чувствительность к элвитегравиру, тогда как мутации в E92Q вызывают бóльшую резистентность к элвитегравиру, чем к ралтегравиру. У вирусов с мутацией в положении 148 в сочетании с одной и более дополнительными мутациями, вызывающими резистентность к ралтегравиру, также может наблюдаться клинически значимая резистентность к долутегравиру.

Влияние на электрофизиологическую активность сердца или показатели ЭКГ

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев однократный приём 1 600 мг ралтегравира не оказывал влияние на продолжительность интервала QTc, несмотря на то что C_max ралтегравира в плазме крови была в 4 раза больше, чем при однократном приёме ралтегравира в дозе 400 мг.

Абсорбция

Ралтегравир быстро всасывается после приёма натощак, максимальная плазменная концентрация (C_max) определяется примерно через 3 часа. Значения AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») и C_max ралтегравира увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне от 100 до 1 600 мг. Значения C₁₂ ралтегравира возрастают пропорционально дозе в диапазоне от 100 до 800 мг и — в несколько меньшей степени в диапазоне от 100 до 1 600 мг. При режиме приёма 2 раза в сутки равновесное состояние достигается быстро, примерно в течение 2 дней после начала лечения. Значения AUC и C_max свидетельствуют в пользу отсутствия или минимальной кумуляции ралтегравира, значение C₁₂ — в пользу незначительной кумуляции. В режиме монотерапии по 400 мг 2 раза в сутки значение среднего геометрического для AUC_0–12 составляло 14,3 мкмоль/ч×л, значение C₁₂ — 142 нмоль/л.

Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена. Ралтегравир можно принимать вне зависимости от режима приёма пищи.

Распределение

Примерно 83 % ралтегравира связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль/л.

Ралтегравир легко преодолевал плацентарный барьер в экспериментальных исследованиях на крысах, но не проникал через ГЭБ в заметной степени.

В двух клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые принимали ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза в сутки, ралтегравир быстро определялся в спинномозговой жидкости. В первом исследовании средняя концентрация ралтегравира в спинномозговой жидкости составила 5,8 % (от 1 до 53,5 %) от соответствующей концентрации в плазме крови, а во втором исследовании — 3 % (от 1 до 61 %) от соответствующей концентрации в плазме крови. Медианы полученных значений были приблизительно в 3–6 раз ниже, чем концентрации свободной фракции ралтегравира в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Исследования с использованием селективных ингибиторов изоформы фермента УДФ-ГТ, полученной путём экспрессии комплементарной ДНК, показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, участвующим в образовании ралтегравир-глюкуронида. Эти данные показали, что основной путь метаболизма ралтегравира у человека представлен процессом глюкуронирования, опосредованного УДФ-ГТ1А1. Длительность конечной фазы периода полувыведения (T_½) ралтегравира составляет около 9 часов, бóльшая часть AUC соответствует более короткой α-фазе кажущегося T_½ ралтегравира (составляет примерно 1 час). После приёма внутрь радиоактивно меченого ралтегравира примерно 51 % от принятой дозы выводилось через кишечник и 32 % — через почки. В кале обнаруживался только ралтегравир, который, вероятно, образовывался путём гидролиза ралтегравир-глюкуронида, выделившегося с желчью. В моче определялись ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в количестве 9 и 23 % от принятой дозы соответственно. В плазме крови основным циркулирующим радиоактивным компонентом был ралтегравир (примерно 70 % от общей радиоактивности), в то время как на ралтегравир-глюкуронид приходилось только 30 %.

Особые группы пациентов

Пол

Пол не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Возраст

В исследованиях у пациентов от 18 лет и старше не была обнаружена значимая зависимость фармакокинетических параметров ралтегравира от возраста, поэтому коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Дети и подростки

По результатам сравнительного исследования у здоровых взрослых добровольцев, жевательная форма ралтегравира обладает более высокой пероральной биодоступностью по сравнению с формой для проглатывания. В этом исследовании применение жевательной формы с пищей, содержащей высокое содержание жиров, приводило к повышению AUC в среднем на 6 %, снижению C_max на 62 % и повышению C12 на 188 % по сравнению с приёмом натощак. Приём жевательной формы ралтегравира с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику ралтегравира, поэтому такая форма может применяться независимо от приёма пищи.

Фармакокинетические параметры ралтегравира у детей и подростков сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов. Фармакокинетика ралтегравира у детей младше 2 лет не изучалась.

Расово-этнические группы

Расово-этническая принадлежность не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы не требуется.

Индекс массы тела

Не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира у взрослых пациентов. Коррекция дозы препарата в зависимости от индекса массы тела пациента не требуется.

Печёночная недостаточность

Ралтегравир выводится преимущественно путём глюкуронирования в печени. Фармакокинетика ралтегравира была изучена у взрослых пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести, а также в комбинированном фармакокинетическом анализе. Клинически значимые отклонения фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлены. Таким образом, коррекция дозы ралтегравира при печёночной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести не требуется. Влияние печёночной недостаточности тяжёлой степени на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.

Почечная недостаточность

На почечный клиренс приходится незначительная доля в выведении ралтегравира из организма. Фармакокинетика ралтегравира была изучена у взрослых пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности, а также в сложном фармакокинетическом анализе. Клинически значимые отклонения фармакокинетических параметров у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлены. Таким образом, коррекция дозы пациентам с тяжёлой степенью почечной недостаточности не требуется. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, принимать его накануне сеанса диализа не рекомендуется.

Полиморфизм УДФ-ГТ1А1

Доказательства или какие-либо данные, свидетельствующие, что наличие полиморфизма у фермента УДФ-ГТ1А1 может оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира, не были получены. По данным сравнительного исследования с участием 30-ти взрослых здоровых добровольцев с генетически-детерминированной сниженной активностью УДФ-ГТ1А1 и 27-ми взрослых здоровых добровольцев с неизменённым генотипом УДФ-ГТ1А1, отношение средних геометрических AUC ралтегравира составило 1,41 (90 % ДИ: 0,96; 2,09).

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у детей в возрасте 2–11 лет (жевательная форма) и у взрослых, детей и подростков, начиная с 6 лет и с массой тела не менее 25 кг (форма для проглатывания), ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию.

Повышенная чувствительность к ралтегравиру; беременность; период лактации; детский возраст до 2 лет и масса тела менее 7 кг (жевательная форма) и до 6 лет и масса тела до 25 кг (форма для проглатывания).

Миопатия и рабдомиолиз (в том числе в анамнезе), наличие состояний и факторов, предрасполагающих к их развитию; тяжёлая печёночная недостаточность; одновременное применение с сильными индукторами УДФ-ГТ1А1 (рифампицин), антацидами, содержащими алюминий или магний; депрессия, включая суицидальные идеи и поведение, или психиатрические заболевания в анамнезе; пожилой возраст (информация о применении ралтегравира у пациентов старше 65 лет ограничена).

Применение при беременности

Контролируемых исследований ралтегравира у беременных не проводилось, поэтому ралтегравир противопоказан к применению во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Отсутствуют данные о поступлении ралтегравира в грудное молоко человека. Однако обнаружено поступление ралтегравира в молоко у крыс: при введении ралтегравира в суточной дозе 600 мг/кг его концентрация в молоке превышала плазменную концентрацию примерно в 3 раза. Грудное вскармливание не рекомендуется ВИЧ-инфицированным матерям во избежание постнатальной передачи ВИЧ-инфекции детям. При необходимости применения ралтегравира в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Внутрь.

Рекомендуемая доза — по 400 мг 2 раза/сут. Максимальная доза — 1 600 мг/сут.

Лечение проводят в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Профиль безопасности ралтегравира основан на результатах обобщённых данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований с участием пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, и пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

В объединённом анализе результатов клинических исследований у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, частота отмены терапии по причине нежелательных реакций составила 3,9 % в группе пациентов, получавших ралтегравир и оптимизированную дополнительную терапию, и 4,6 % в группе пациентов, получавших плацебо и оптимизированную дополнительную терапию. Частота отмены терапии по причине нежелательных реакций у взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, составила 5 % в группе пациентов, принимавших ралтегравир одновременно с эмтрицитабином и тенофовиром, и 10 % в группе пациентов, принимавших одновременно эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир.

Ниже представлены данные о нежелательных явлениях, наблюдавшихся в клинических исследованиях, с различной степенью вероятности связанных с применением ралтегравира или его комбинации с другой антиретровирусной терапией. Нежелательные явления перечислены в соответствии с системно-органными классами и классификацией по частоте: часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто — генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, герпетическая инфекция, опоясывающий лишай, грипп, абсцесс лимфоузла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто — папилломатоз кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — анемия, железодефицитная анемия, болезненность лимфоузлов, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения¹.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания

Часто — снижение аппетита; нечасто — кахексия, сахарный диабет, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, повышение аппетита, полидипсия, нарушение жирового обмена.

Нарушения психики

Часто — необычные сновидения, бессонница, ночные кошмары, нарушение поведения², депрессия; нечасто — психические расстройства, суицидальные попытки, чувство тревоги, спутанность сознания, подавленное настроение, большое депрессивное расстройство, бессонница середины ночи, изменения настроения, панические атаки, нарушения сна, суицидальные идеи¹, суицидальное поведение¹ (особенно у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе).

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение, головная боль, психомоторная гиперреактивность²; нечасто — амнезия, синдром запястного канала, когнитивные расстройства, нарушения внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, гиперсомния, гипестезия, летаргия, расстройство памяти, мигрень, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, головная боль напряжения, тремор, снижение качества сна.

Со стороны органа зрения

Нечасто — снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто — вертиго; нечасто — шум в ушах.

Со стороны сердца

Нечасто — ощущение сердцебиения, синусовая брадикардия, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны сосудов

Нечасто — приливы крови к коже лица с ощущением жара, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — дисфония, носовое кровотечение, заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — чувство распирания в животе, боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия; нечасто — гастрит, ощущение дискомфорта в животе, боль в верхних отделах живота, болезненность в области живота, чувство дискомфорта в области заднего прохода, запор, сухость во рту, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит, болезненность при глотании, острый панкреатит, пептическая язва, ректальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — гепатит, стеатоз печени, алкогольный гепатит, печёночная недостаточность¹.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — кожная сыпь; нечасто — акне, алопеция, угревидная сыпь, сухость кожи, эритема, гипергидроз, липоатрофия, в том числе лица, приобретенная липодистрофия, липогипертрофия, ночная потливость, пруриго, зуд (локальный и генерализованный), макулярная сыпь, макулопапулёзная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, ксеродермия, другие поражения кожи, синдром Стивенса-Джонсона¹, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)¹.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто — артралгия, артрит, боль в спине, боль в боку, скелетно-мышечная боль, миалгия, боль в области шеи, остеопения, боль в конечностях, остеопороз, полиартрит, тендинит, миопатия, рабдомиолиз¹.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почки, нарушение функции почек, тубулоинтерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто — эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — астения, слабость, лихорадка; нечасто — дискомфорт в груди, озноб, отёк лица, увеличение объёма жировой ткани, состояние беспокойства, недомогание, подчелюстное новообразование, периферические отёки, боль.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто — повышение активности в плазме АЛТ, ACT, липазы и амилазы поджелудочной железы, повышение концентрации триглицеридов и количества атипичных лимфоцитов; нечасто — снижение абсолютного числа нейтрофилов плазмы; повышение активности в плазме ЩФ, КФК, снижение концентрации альбумина; повышение концентрации билирубина, Хс, креатинина, глюкозы (в том числе определяемой натощак), азота мочевины, Хс ЛПВП, Хс ЛПНП, повышение значения МНО; снижение количества тромбоцитов и лейкоцитов в крови; наличие глюкозы в моче, наличие эритроцитов в моче; увеличение окружности талии; увеличение или снижение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Нечасто — непреднамеренная передозировка.

¹ Нежелательные явления, не связанные с применением ралтегравира, которые наблюдались в пострегистрационном периоде и не наблюдались в ходе клинических исследований.

² У одного пациента детского возраста наблюдались связанные с применением ралтегравира нежелательные реакции: психомоторная гиперреактивность 3-й степени тяжести и нарушение поведения; также у данного пациента наблюдалась бессонница.

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших и не получавших антиретровирусную терапию, наблюдались случаи развития злокачественных новообразований при использовании комбинации ралтегравира с другими антиретровирусными средствами. Характеристика и частота злокачественных новообразований соответствовали таковым для пациентов с тяжёлым иммунодефицитом. Риск развития злокачественных новообразований в клинических исследованиях был одинаков как в группах пациентов, принимавших ралтегравир, так и в группах сравнения.

У пациентов, принимавших ралтегравир, наблюдалось повышение активности КФК 2–4-й степени. Наблюдались случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе, а также имеющим другие факторы риска (включая сопутствующую терапию), ралтегравир следует назначать с осторожностью.

Сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-заболевания или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии. Частота его развития неизвестна.

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, кожная сыпь, вне зависимости от этиологии, чаще наблюдалась при применении ралтегравира одновременно с дарунавиром, чем при применении данных средств по отдельности. Тем не менее частота развития кожной сыпи, связанной с приёмом этих средств, была сопоставима во всех трёх группах лечения. Кожная сыпь была лёгкой и умеренной степени тяжести и не влияла на продолжение антиретровирусной терапии. У пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, при лечении ралтегравиром в комбинации с эмтрицитабином и тенофовиром развитие сыпи наблюдалось реже, чем при лечении эфавирензом в комбинации с эмтрицитабином и тенофовиром.

Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита B и/или гепатита C

В целом профиль безопасности ралтегравира у пациентов, как ранее получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию, коинфицированных хроническим (но не острым) активным гепатитом B и/или гепатитом C, был аналогичен профилю безопасности у пациентов без коинфекции вирусом гепатита B и/или гепатита C, хотя частота отклонения активностей AЛT и ACT иногда была выше в группах с коинфекцией вирусом гепатита B и/или гепатита C.

Дети

По результатам клинических исследований применения ралтегравира в рекомендованных дозах в комбинации с другими антиретровирусными средствами у ВИЧ-1-инфицированных детей и подростков от 2 до 18 лет было установлено, что частота, тип и выраженность нежелательных реакций, связанных с приёмом ралтегравира, были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов.

У одного пациента наблюдались следующие связанные с приёмом ралтегравира нежелательные реакции: психомоторная гиперактивность 3-й степени, нарушение поведения и бессонница. У другого пациента наблюдалась серьёзная нежелательная реакция 2-й степени — аллергическая сыпь.

Ещё у одного пациента наблюдалось повышение активности ACT 4-й степени и AЛT 3-й степени, которое было расценено как серьёзное.

Специфических симптомов передозировки ралтегравира не выявлено.

Ралтегравир хорошо переносился здоровыми добровольцами в режиме 1 600 мг 1 раз в сутки и 800 мг 2 раза в сутки без проявлений токсичности.

Однократный приём дозы 1 800 мг в сутки в исследованиях II/III фазы не оказывал токсического воздействия. На основании имеющихся данных можно заключить, что ралтегравир хорошо переносится в дозах до 800 мг 2 раза в сутки, а также при приёме с препаратами, увеличивающими его экспозицию на 50–70 % (например тенофовир и атазанавир). Ралтегравир имеет широкий терапевтический диапазон, поэтому потенциал токсического действия в результате передозировки ограничен.

Лечение: в случае передозировки необходимо следовать стандартным рекомендациям, таким как удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за показателями жизнедеятельности, включая ЭКГ, назначение симптоматической терапии. Данных об эффективности диализа при передозировке ралтегравира нет.

В исследованиях in vitro было показано, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома P450 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A. Кроме этого, in vitro ралтегравир не индуцирует CYP3A4 и не является ингибитором P-gp-опосредованного транспорта. На основании этих данных можно сделать вывод, что ралтегравир не влияет на фармакокинетические параметры ЛС, которые являются субстратами указанных ферментов или P-gp.

Как показали исследования in vitro и in vivo, ралтегравир выводится в основном посредством метаболизма (глюкуронирования) по УДФ-ГТ1А1-опосредованному пути. Хотя исследования in vitro показали, что ралтегравир не является ингибитором УДФ-ГТ1А1 и 2В7, в одном клиническом исследовании были выявлены некоторые признаки ингибирования УДФ-ГТ1А1 in vivo на основе наблюдаемого влияния на глюкуронирование билирубина. Тем не менее маловероятно, что данный эффект приводит к клинически значимым межлекарственным взаимодействиям.

В фармакокинетике ралтегравира наблюдалась значимая интер- и интраиндивидуальная изменчивость. Приведённая ниже информация о взаимодействии с лекарственными средствами основана на средних геометрических значениях; эффект у отдельного пациента точно предсказать нельзя.

Влияние ралтегравира на фармакокинетику других препаратов

В исследованиях по изучению лекарственного взаимодействия ралтегравир не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира, гормональных контрацептивов, метадона, мидазолама и боцепревира.

В некоторых исследованиях при одновременном применении ралтегравира с дарунавиром наблюдалось незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. Механизм данного явления неизвестен. Тем не менее влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не считается клинически значимым.

Влияние других препаратов на фармакокинетику ралтегравира

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ралтегравира с сильными индукторами УДФ-ГТ1А1 (например рифампицин), учитывая, что ралтегравир метаболизируется в основном посредством УДФ-ГТ1А1. Рифампицин снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови. Влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Тем не менее, если одновременного применения с рифампицином избежать невозможно, можно удвоить дозу ралтегравира у взрослых. Данные по одновременному применению ралтегравира и рифампицина у пациентов младше 18 лет отсутствуют. Влияние других сильных индукторов изоферментов, метаболизирующих средств, таких как фенитоин и фенобарбитал, на систему УДФ-ГТ1А1 неизвестно. Менее сильные индукторы (например эфавиренз, невирапин, этравирин, рифабутин, глюкокортикостероиды, зверобой продырявленный, пиоглитазон) могут применяться одновременно с ралтегравиром в рекомендованной дозе.

Одновременное применение ралтегравира с сильными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например атазанавир) может повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови. Менее сильные ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (например индинавир и саквинавир) также могут повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови, но в меньшей степени по сравнению с атазанавиром. Кроме того, тенофовир может повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови, однако механизм этого влияния неизвестен. Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов, получавших атазанавир и/или тенофовир, в целом идентичен профилю безопасности у пациентов, которые не принимали данные средства, поэтому коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение ралтегравира с антацидами, содержащими бивалентные ионы металлов, может снижать абсорбцию ралтегравира путём хелатирования, что приводит к снижению концентрации ралтегравира в плазме крови. Так как приём антацидов, содержащих алюминий или магний, через 6 часов после приёма ралтегравира приводит к значительному снижению концентрации ралтегравира в плазме крови, одновременное применение ралтегравира и антацидов, содержащих алюминий или магний, не рекомендуется.

Одновременное применение ралтегравира с антацидами, содержащими карбонат кальция, снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови, однако данное взаимодействие не рассматривается как клинически значимое. Вследствие этого при одновременном применении ралтегравира с антацидами, содержащими карбонат кальция, коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение ралтегравира с другими препаратами, повышающими значение pHжелудочного сока (например омепразол или фамотидин), может повысить скорость абсорбции ралтегравира и, соответственно, концентрацию ралтегравира в плазме крови. В клиническом исследовании профиль безопасности в подгруппе пациентов, принимавших ингибиторы протонного насоса или блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов, был сопоставим с профилем безопасности в подгруппе пациентов, не принимавших данные лекарственные средства. Коррекция дозы ралтегравира не требуется при одновременном применении с ингибиторами протонного насоса или блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов.

Все исследования взаимодействия препаратов проводились с участием взрослых пациентов.

Ниже приведены данные по фармакокинетическому взаимодействию препарата у взрослых пациентов и рекомендации по коррекции режима дозирования.

Антиретровирусные средства

Ингибиторы протеазы (ИП)

Атазанавир/ритонавир (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Ралтегравир — повышение AUC на 41 %, C₁₂ на 77 % и C_max на 24 % (ингибирование УДФ-ГТ1А1). Коррекция дозы ралтегравира не требуется.

Типранавир/ритонавир (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Ралтегравир — понижение AUC на 24 %, C₁₂ на 55 % и C_max на 18 % (индукция УДФ-ГТ1А1). Коррекция дозы ралтегравира не требуется.

ННИОТ

Эфавиренз (ралтегравир 400 мг 1 раз в сутки). Ралтегравир — понижение AUC на 36 %, C₁₂ на 21 % и C₁₂ на 11 % (индукция УДФ-ГТ1А1). Коррекция дозы ралтегравира не требуется.

Этравирин (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Ралтегравир — понижение AUC на 10 %, C₁₂ на 34 % и C₁₂ на 11 % (индукция УДФ-ГТ1А1); этравирин — повышение AUC на 10 %, C12 на 17 % и C_max на 4 %. Коррекция доз ралтегравира или этравирина не требуется.

НИОТ

Тенофовир (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Ралтегравир — повышение AUC на 49 %, C₁₂ на 3 % и C₁₂ на 64 % (механизм взаимодействия неизвестен); тенофовир — понижение AUC на 10 %, C₂₄ на 13 % и C₁₂ на 23 %. Коррекция доз ралтегравира или тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

Маравирок (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Ралтегравир — понижение AUC на 37 %, C₁₂ на 28 % и C₁₂ на 33 % (механизм взаимодействия неизвестен); маравирок — понижение AUC на 14 %, C₁₂ на 10 % и C₁₂ на 21 %. Коррекция доз ралтегравира или маравирока не требуется.

Препараты против вируса гепатита C

Боцепревир (ингибитор протеазы NS3/A4 вируса гепатита C) (ралтегравир 400 мг 1 раз в сутки). Ралтегравир — повышение AUC на 4 %, понижение C₁₂ на 24 % и повышение C₁₂ на 64 % (механизм взаимодействия неизвестен). Коррекция доз ралтегравира или боцепревира не требуется.

Противомикробные средства

Рифампицин (противотуберкулёзное средство) (ралтегравир 400 мг 1 раз в сутки). Ралтегравир — понижение AUC на 40 %, C₁₂ на 61 % и C₁₂ на 38 % (индукция УДФ-ГТ1А1). Рифампицин снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови. Если комбинированной терапии с рифампицином избежать невозможно, необходимо рассмотреть возможность увеличения дозы ралтегравира в 2 раза.

Седативные средства

Мидазолам (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Мидазолам — понижение AUC на 8 %, повышение C₁₂ на 3 %. Коррекция доз ралтегравира или мидазолама не требуется. Полученные данные указывают на то, что ралтегравир не является индуктором или ингибитором CYP3A4 и не влияет на фармакокинетику препаратов, являющихся субстратами CYP3A4.

Антациды

Антациды, содержащие алюминий или магний (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Понижение AUC, C₁₂ и C₁₂ на 49, 63 и 44 % соответственно (одновременный приём); на 51, 56 и 51 % соответственно (за 2 часа до приёма ралтегравира); на 30, 57 и 22% соответственно (через 2 часа после приёма ралтегравира); на 13, 50 и 10 % соответственно (за 6 часов до приёма ралтегравира) и на 11, 49 и 10 % соответственно (через 6 ч после приёма ралтегравира) (хелатирование катионами металлов). Антациды, содержащие алюминий или магний, снижают концентрацию ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение не рекомендовано.

Антациды, содержащие кальция карбонат (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Ралтегравир — понижение AUC на 55 %, C₁₂ на 32% и C₁₂ на 52% (хелатирование катионами металлов). Коррекция дозы ралтегравира не требуется.

Блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонного насоса

Омепразол (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Ралтегравир — повышение AUC на 37 %, C₁₂ на 24 % и C₁₂ на 51 % (увеличение растворимости). Коррекция дозы ралтегравира не требуется.

Фамотидин (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Ралтегравир — повышение AUC на 44 %, C₁₂ на 6 % и C₁₂ на 60 % (увеличение растворимости). Коррекция дозы ралтегравира не требуется.

Гормональные контрацептивы

Этинилэстрадиол/норэлгестромин (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Этинилэстрадиол — понижение AUC на 2% и повышение C₁₂ на 6 %; норэлгестромин — повышение AUC на 14 % и C₁₂ на 29 %. Коррекция доз ралтегравира или гормональных контрацептивов (эстроген- и/или прогестагенсодержащих) не требуется.

Опиоидные анальгетики

Метадон (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки). Метадон — AUC и C₁₂ без изменений. Коррекция доз ралтегравира или метадона не требуется.

Пациентов следует информировать о том, что современные антиретровирусные средства не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения ралтегравиром пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Также пациенты должны быть проинформированы о том, что у них все ещё могут развиться инфекции или другие состояния, распространённые среди ВИЧ-инфицированных пациентов (оппортунистические инфекции). Во время терапии ралтегравиром очень важно оставаться под наблюдением врача.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к развитию резистентности, поэтому для повышения эффективности лечения и снижения риска развития резистентности ралтегравир необходимо назначать в комбинации с двумя другими активными антиретровирусными средствами.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать врачу о появлении каких-либо необычных симптомов, а также о сохранении или ухудшении любого известного симптома.

Синдром восстановления иммунитета

На начальных этапах комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом может развиться т.н. синдром восстановления иммунитета, то есть воспалительная реакция на бессимптомно текущие или остаточные оппортунистические инфекции (в том числе цитомегаловирусный ретинит, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, диссеминированные или очаговые микобактериальные инфекции и др.). Это может способствовать ухудшению клинического состояния и усилению имеющихся симптомов. Обычно такая реакция может наблюдаться в первые недели или месяцы после начала комбинированной терапии. Любые воспалительные симптомы должны быть оценены и при необходимости назначено лечение.

При развитии синдрома восстановления иммунитета были описаны такие аутоиммунные расстройства, как Базедова болезнь. Развитие таких нарушений может наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Несмотря на то что этиология данного осложнения считается многофакторной (включая терапию кортикостероидами, употребление алкоголя, тяжёлый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), описаны случаи развития остеонекроза, особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам, у которых появились такие симптомы, как боль в суставах, скованность или ограничение подвижности, нужна срочная консультация специалиста.

Тяжёлые реакции со стороны кожи и реакции гиперчувствительности

Получены данные о тяжёлых (потенциально жизнеугрожающих) и фатальных нежелательных реакциях со стороны кожи у пациентов, принимавших ралтегравир в составе комбинированной терапии с другими препаратами, ассоциирующимися с этими нежелательными реакциями, такими как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности, которые проявлялись в виде сыпи генерализованного характера и иногда органной дисфункции, включая печёночную недостаточность. Следует немедленно прекратить применение ралтегравира и других средств, предположительно способных вызвать такие реакции, если появились признаки или симптомы тяжёлых реакций со стороны кожи или реакции гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь только ими, тяжёлую кожную сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общее недомогание, слабость, боль в мышцах или суставах, появление волдырей на коже, повреждения в ротовой полости, конъюнктивит, отёк лица, гепатит, эозинофилию, ангионеврогический отёк). В этих случаях необходимо мониторировать клинический статус, включая активность печёночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Несвоевременное прекращение терапии ралтегравиром или другими препаратами, ассоциирующимися с этими нежелательными реакциями, после появления тяжёлой сыпи может привести к жизнеугрожающим реакциям.

Миоиатия и рабдомиолиз

Сообщалось о развитии миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при назначении ралтегравира пациентам с миопатией и рабдомиолизом в анамнезе или какими-либо факторами, предрасполагающими к их развитию, в частности при сопутствующей терапии препаратами, способными вызвать эти нежелательные реакции.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность ралтегравира у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены. Следует соблюдать осторожность при назначении ралтегравира пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени.

У пациентов с существующей дисфункцией печени, включая хронический гепатит, повышается частота нарушений функции печени на фоне комбинированной антиретровирусной терапии, и они подлежат мониторингу в соответствии со стандартной практикой. При появлении у таких пациентов признаков ухудшения заболевания печени должен быть рассмотрен вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом B или C, также получающие комбинированную антиретровирусную терапию, входят в группу риска развития тяжёлых и потенциально фатальных нежелательных явлений со стороны печени.

Кожная сыпь

У пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, при применении ралтегравира одновременно с дарунавиром кожная сыпь наблюдается чаще, чем у пациентов, применяющих эти средства по отдельности (см. раздел «Побочные действия»).

Депрессия

Депрессия, включая суицидальные идеи и поведение, наблюдалась в основном у пациентов с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе. Следует соблюдать осторожность при назначении ралтегравира пациентам с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Сильные индукторы УДФ-ГТ1А1

Следует соблюдать осторожность при назначении ралтегравира одновременно с сильными индукторами УДФ-ГТ1А1, такими как рифампицин, вследствие вызываемого ими снижения плазменной концентрации ралтегравира. При необходимости проведения комбинированной терапии рифампицином и ралтегравиром доза ралтегравира должна быть увеличена в 2 раза у взрослых пациентов. Нет данных для корректировки доз при одновременном применении ралтегравира и рифампицина у пациентов младше 18 лет (см. раздел «Взаимодействие»).

Антациды

Одновременное применение ралтегравира с антацидами, содержащими алюминий или магний, не рекомендуется, так как оно приводит к снижению концентрации ралтегравира в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие»).

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития на фоне лечения ралтегравиром головокружения, слабости, сонливости и нечёткости зрения, которые могут влиять на указанные способности, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

• АТХ

  J05AX08, J05AJ01

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

• Код МКБ 10

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)