Рамиприл + Фелодипин

Оба лекарственных средства, входящих в состав комбинации: БМКК — фелодипин и ингибитор АПФ — рамиприл, снижают артериальное давление за счёт дилатации периферических кровеносных сосудов. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК) расширяют артериальное русло, тогда как ингибиторы АПФ расширяют и артериальное, и венозное русло. Вазодилатация и, следовательно, снижение артериального давления может активировать симпатическую нервную систему и ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Ингибирование АПФ приводит к снижению плазменной концентрации ангиотензина II.

Гипотензивное действие одной дозы препарата развивается через 1–2 часа. Максимальный гипотензивный эффект достигается в течение 2–4 недель, при длительном лечении эффект сохраняется. Эффект гипотензивный сохраняется при 24-часовом интервале дозирования.

Фелодипин является блокатором «медленных» кальциевых каналов, снижающим артериальное давление за счёт уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления в результате прямого релаксирующего воздействия на гладкую мускулатуру сосудов. Благодаря селективному воздействию на гладкую мускулатуру артериол, терапевтические дозы фелодипина не оказывают влияния на сократимость миокарда и проводимость. Фелодипин снижает сосудистое сопротивление в почках. Это не влияет на нормальную клубочковую фильтрацию. При нарушении почечной функции клубочковая фильтрация может возрастать. Фелодипин обладает слабым натрийуретическим и диуретическим действием, задержки жидкости в организме не происходит.

Рамиприл. Образующийся под действием «печёночных» ферментов активный метаболит рамиприла — рамиприлат является длительно действующим ингибитором АПФ. В плазме крови и тканях АПФ катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного сосудорасширяющего вещества — брадикинина. Поэтому при приёме рамиприла уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению артериального давления, а также вносит свой вклад в кардиопротективное действие рамиприла и его эндотелиопротективное действие, обусловленное индукцией образования оксида азота (NO) в эндотелиоцитах в результате активации простагландиновой системы и увеличения синтеза простагландинов под влиянием повышения в крови и тканях активности калликреин-кининовой системы.

Ангиотензин II стимулирует высвобождение альдостерона, поэтому приём рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению сывороточных концентраций ионов калия. В связи с наличием отрицательной обратной связи между концентрацией ангиотензина II и секрецией ренина, снижение концентрации ангиотензина II приводит к повышению активности ренина плазмы крови.

Предполагается также, что с повышением активности брадикинина частично связано возникновение некоторых нежелательных реакций (сухой кашель).

Эссенциальная артериальная гипертензия.

• Ангионевротический отёк в анамнезе (риск быстрого развития ангионевротического отёка);
• нестабильность гемодинамики: кардиогенный шок, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт;
• AV блокада II и III степени;
• гемодинамичеки значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
• состояние после трансплантации почек;
• первичный гиперальдостеронизм;
• выраженная печёночная недостаточность;
• выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин) или гемодиализ (отсутствие достаточного клинического опыта);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• экстракорпоральные виды лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ или гемофильтрация с определёнными высоко проточными мембранами (полиакрилонитриловые мембраны) и аферез липопротеинов низкой плотности с декстрана сульфатом (высокий риск развития тяжёлых анафилактоидных реакций);
• недостаточность лактазы, непереносимости галактозы, или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы (из-за содержания в составе препарата лактозы);
• повышенная чувствительность к фелодипину (или другим производным дигидропиридина), рамиприлу, другим ингибиторам АПФ.

• Состояния, при которых чрезмерное снижение артериального давления является особенно опасным (стенозирующие поражения коронарных и мозговых артерий, выраженные желудочковые нарушения ритма);
• состояния, сопровождающиеся повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения артериального давления с ухудшением функции почек (выраженная артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность средней степени тяжести, гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии при наличии двух почек, предшествующий приём диуретиков, нарушения водно-электролитного баланса, диарея, рвота);
• нарушения функции почек (клиренс креатинина 20–50 мл/мин.) (риск развития гиперкалиемии и снижения количества лейкоцитов);
• системные заболевания соединительной ткани (в том числе, системная красная волчанка; склеродермия);
• сопутствующая терапия глюкокортикостероидами, иммуномодуляторами, цитостатиками, антиметаболитами, аллопуринолом, прокаинамидом и солями лития, угнетение костномозгового кроветворения (риск нарушения иммунных реакций, нейтропении или агранулоцитоза); сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии); пожилой возраст (риск более выраженного гипотензивного действия);
• гиперкалиемия.

Применение при беременности

Применение комбинации Рамиприл + Фелодипин в период беременности противопоказано.

В случае планируемой или подтверждённой беременности необходимо как можно скорее перейти на другую терапию. Контролируемые исследования приёма ингибиторов АПФ при беременности не проводились.

Длительный приём на протяжении II и III триместров может вызвать появление признаков интоксикации у плода (угнетение функции почек, олигогидрамнион, задержку окостенения черепа) и новорождённого (почечная недостаточность новорождённых, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Применение в период грудного вскармливания

Комбинация Рамиприл + Фелодипин противопоказана в период кормления грудью.

Из-за возможности серьёзных побочных эффектов у грудных детей необходимо рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

Рамиприл

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, ортостатический коллапс, тахикардия, редко — аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда. Со стороны мочеполовой системы: развитие или усиление симптомов почечной недостаточности, протеинурия, уменьшение объёма мочи, снижение либидо.

Со стороны центральной нервной системы

Ишемия головного мозга, инсульт, головокружение, головная боль, слабость, сонливость, парестезии, нервная возбудимость, беспокойство, тремор, мышечный спазм, нарушения настроения, при применении в высоких дозах — бессонница, тревожность, депрессия, спутанность сознания, обморок.

Со стороны органов чувств

Вестибулярные нарушения, нарушения вкуса (например, металлический вкус), обоняния, слуха и зрения, шум в ушах.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, диарея или запор, боль в эпигастральной области, кишечная непроходимость, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, нарушение функции печени с развитием печёночной недостаточности, сухость во рту, жажда, снижение аппетита, стоматит, глоссит.

Со стороны дыхательной системы

«Сухой» кашель, бронхоспазм, одышка, ринорея, ринит, синусит, бронхит.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд, крапивница, конъюнктивит, фотосенсибилизация; ангионевротический отёк лица, конечностей, губ, языка, глотки и/или гортани, эксфолиативный дерматит, мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), пузырчатка, серозит, онихолиз, васкулит, миозит, миалгия, артралгия, артрит, эозинофилия.

Прочие

Судороги, алопеция, гипертермия, повышенное потоотделение.

Лабораторные показатели

Гиперкреатининемия, повышение уровня азота мочевины, повышение активности «печёночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, появление антинуклеарных антител.

Влияние на плод

Нарушение функции плода, снижение артериального давления плода и новорождённых, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия лёгких.

Фелодипин

Со стороны центральной нервной системы и органов чувств

Часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — «приливы» крови к коже лица, периферические отёки; нечасто — тахикардия, ощущение усиленного сердцебиения; редко — потеря сознания (обморок); очень редко — лейкоцитокластический васкулит, экстрасистолия, выраженное снижение артериального давления.

Со стороны желудочно-кишечного тракта и печени

Нечасто — тошнота, боли в эпигастральной области; редко — рвота, гиперплазия дёсен, слизистой оболочки языка, гингивит; очень редко — повышение активности «печёночных» трансаминаз.

Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек; аллергические реакции

Нечасто — кожная сыпь, зуд; редко — крапивница; очень редко — ангионевротический отёк губ или языка, реакции фотосенсибилизации, реакции повышенной чувствительности.

Со стороны почек

Редко — учащённое мочеиспускание.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Редко — миалгия, артралгия.

Прочие

Нечасто — усталость; редко — импотенция, сексуальные расстройства; очень редко — лихорадка, гипергликемия.

Передозировка может вызвать чрезмерную периферическую вазодилатацию с выраженным снижением артериального давления, брадикардией (иногда тахикардией), атриовентрикулярной блокадой I–III степени, гипокалиемией, желудочковой экстрасистолией, фибрилляцией желудочков, шоком, нарушением электролитного равновесия и почечной недостаточностью.

Первичная детоксикация с помощью, например, промывания желудка, назначения адсорбентов и (или) слабительных средствах (по возможности в первые 30 минут). При выраженном снижении артериального давления: помимо восполнения объёма циркулирующей крови и солей может понадобиться назначение α₁-адренергических симпатомиметиков и ангиотензина II. При брадикардии, атриовентрикулярной блокаде или избыточном возбуждении блуждающего нерва ввести атропин. Специфическим антидотом фелодипина являются препараты кальция (при передозировке показано медленное внутривенное введение 10 % кальция хлорида или кальция глюконата, с последующим переключением на длительную инфузию).

Опыта в отношении эффективности форсированного диуреза, изменения pH мочи, гемофильтрации или диализа для целей ускоренного выведения рамиприла или рамиприлата нет.

Комбинации, применение которых не рекомендуется

Соли калия, калийсберегающие диуретики (например, амилорид, триамтерен, спиронолактон) — более выраженное повышение концентрации ионов калия в сыворотке крови (при одновременном применении требуется тщательный контроль за концентрацией ионов калия в сыворотке крови);

Фелодипин является субстратом изофермента CYP3A4. Лекарственные средства, индуцирующие или ингибирующие изофермент CYP3A4, оказывают значительное влияние на плазменную концентрацию фелодипина.

К лекарственным средствам, усиливающим метаболизм фелодипина за счёт индукции изофермента CYP3A4, относятся карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и рифампицин, а также зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). При назначении фелодипина одновременно с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») снижается на 93 %, а максимальная плазменная концентрация (C_max) — на 82 %. Подобный эффект возможен со зверобоем продырявленным. Следует избегать комбинаций с индукторами изофермента CYP3A4.

К мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 относятся азольные противогрибковые средства, макролидные антибиотики, телитромицин и ингибиторы ВИЧ-протеазы. При одновременном применении фелодипина с итраконазолом C_max возрастает в 8 раз, a AUC — в 6 раз. Во время применения фелодипина одновременно с эритромицином показатели C_max и AUC повысились почти в 2,5 раза. Следует избегать комбинаций с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Грейпфрутовый сок подавляет изофермент CYP3A4. Одновременный приём фелодипина с грейпфрутовым соком увеличивает C_max и AUC фелодипина, примерно, в 2 раза. Следует избегать этой комбинации.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

• Гипотензивные средства (особенно диуретики) и другие препараты, снижающие артериальное давление (нитраты, трициклические антидепрессанты) — потенцирование гипотензивных эффектов;
• снотворные, наркотические и обезболивающие средства — могут вызвать более выраженное снижение артериального давления;
• вазопрессорные адреномиметики (эпинефрин) могут вызвать ослабление действия рамиприла;
• аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, системные глюкокортикостероиды и другие препараты, которые могут влиять на гематологические показатели — совместное применение увеличивает риск развития лейкопении;
• литий — повышение сывороточной концентрации лития и усиление кардио-и нейротоксического действия лития;
• гипогликемические средства для приёма внутрь (производные сульфонилмочевины, бигуаниды), инсулин — в связи со снижением под влиянием рамиприла инсулинорезистентности возможно усиление гипогликемического эффекта этих средств вплоть до развития гипогликемии;
• нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин, ацетилсалициловая кислота) — возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и увеличения концентрации ионов калия в сыворотке крови;
• гепарин — возможное повышение концентрации ионов калия в сыворотке крови;
• натрия хлорид — ослабление гипотензивного действия рамиприла и менее эффективное лечение симптомов сердечной недостаточности;
• этанол — усиление вазодилатации;
• эстрогены — ослабление гипотензивного действия рамиприла (задержка жидкости);
• теофиллин — одновременное лечение фелодипином и теофиллином для приёма внутрь снижает всасывание теофиллина, примерно, на 20 %. Это явление, вероятно, имеет небольшое клиническое значение;
• такролимус — фелодипин может повысить концентрацию такролимуса. При одновременном применении необходимо следить за концентрацией такролимуса в сыворотке крови, может потребоваться коррекция дозы такролимуса.

При возникновении отёков, например, лица (губ, век) или языка, либо нарушения глотания или дыхания пациент должен немедленно прекратить приём комбинации Рамиприл + Фелодипин. Ангионевротический отёк языка, глотки, или гортани (возможные симптомы: нарушение глотания или дыхания) может угрожать жизни и требует оказания неотложной помощи (незамедлительное подкожное введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1 000 (0,3–0,5 мл) либо медленное внутривенное введение 1 мг/мл эпинефрина (обратите внимание на инструкцию по разведению) под контролем ЭКГ и артериального давления. Больной подлежит госпитализации и наблюдению в течение не менее 12–24 часов до полного разрешения симптомов.

Если в анамнезе есть указания на развитие ангионевротического отёка, не связанного с приёмом ингибиторов АПФ, то у таких больных все-таки существует повышенный риск его развития при приёме комбинации Рамиприл + Фелодипин.

Интестинальная форма ангионевротического отёка была зарегистрирована у больных, получавших лечение ингибиторами АПФ. У таких больных возникала боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях без предварительного отёка лица и при нормальной активности C₁-эстеразы. Данное состояние было диагностировано в ходе проведения компьютерной томографии или ультразвукового исследования брюшной полости или же во время хирургического вмешательства; симптомы разрешались после отмены ингибитора АПФ. У больных, принимающих ингибитор АПФ и имеющих боли в животе, в дифференциальный диагноз должна быть включена интестинальная форма ангионевротического отёка.

Пи лечении ингибиторами АПФ ангионевротический отёк чаще регистрируется у больных негроидной расы по сравнению с больными европеоидной расы.

Необходимо наблюдение за функцией почек, особенно в течение первых недель лечения и особенно тщательное у пациентов с сопутствующей недостаточностью кровообращения, заболеванием сосудов почек (например, при стенозе почечных артерий ещё клинически незначимом, либо при одностороннем гемодинамически значимом стенозе почечной артерии, так как в этом случае даже незначительное увеличение концентрации сывороточного креатинина может указывать на одностороннее снижение функции почек) в случаях имевшегося ранее нарушения функции почек.

У некоторых больных, получавших лечение ингибиторами АПФ, в том числе рамиприлом, наблюдали повышение концентрации калия в сыворотке крови. К группе риска развития гиперкалиемии относятся больные с почечной недостаточностью, сахарным диабетом или больные, одновременно применяющие калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калийсодержащие соли, а также больные, принимающие другие средства, применение которых сопровождается повышением концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарин). Если одновременное применение перечисленных лекарственных средств необходимо, следует регулярно контролировать концентрации калия в сыворотке крови.

Вероятность развития протеинурии выше у больных с недостаточностью почечной функции или при относительно высоких дозах ингибиторов АПФ.

Существует повышенный риск развития тяжёлой артериальной гипотензии и почечной недостаточности, если больного с реноваскулярной гипертензией и установленным двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки лечат ингибиторам АПФ. У больных с односторонним стенозом почечной артерии (при наличии двух почек) снижение почечной функции может протекать лишь с небольшими изменениями концентрации креатинина в сыворотке крови.

Опыт по назначению комбинации Рамиприл + Фелодипин больным с недавно пересаженной почкой отсутствует.

В редких случаях применение ингибиторов АПФ сопровождается синдромом, который начинается с холестатической желтухи, затем прогрессирует в молниеносный некроз печени (иногда с летальным исходом). Механизм этого синдрома неизвестен. При развитии желтухи или выраженного повышения активности «печёночных» трансаминаз, следует отменить ингибитор АПФ и обеспечить соответствующий врачебный уход.

Во время больших хирургических операций или при лечении обезболивающими средствами, способными снижать артериальное давление, возможно развитие артериальной гипотензии, которую можно корректировать с помощью увеличения объёма циркулирующей крови.

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью применять у пациентов с существенными гемодинамическими нарушениями функции левого желудочка (например, стеноз аорты или митрального клапана, обструктивная кардиомиопатия). В начальной стадии лечения необходимо особенно тщательное медицинское наблюдение.

У некоторых больных, главным образом, у больных с хронической сердечной недостаточностью (а также с почечной недостаточностью, так и без неё), принимавших высокие дозы «петлевых» диуретиков, в случае гипонатриемии или при снижении почечной функции после первой дозы препарата возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Таким образом, назначение таким больным комбинации Рамиприл + Фелодипин должно проводиться только после дополнительного анализа состояния и должного титрования доз отдельных компонентов. Препарат можно назначать только в при стабильной гемодинамике. У больных, страдающих артериальной гипертензией без сердечной или почечной недостаточности, возможно развитие артериальной гипотензии, главным образом, в случае сниженного объёма крови, обусловленного диуретической терапией, ограниченным содержанием соли в диете, диареей или рвотой.

Больных, для которых снижение артериального давления представляет особую опасность (например, больных с коронарной или цереброваскулярной недостаточностью), следует начинать лечить и проводить подбор необходимых доз этой комбинации с помощью отдельных препаратов фелодипина и рамиприла. Если удастся достичь удовлетворительного по уровню и стабильного артериального давления с помощью доз рамиприла и фелодипина, равных дозам, содержащимся в комбинации Рамиприл + Фелодипин, то больного можно перевести на приём фиксированной комбинации. В некоторых случаях фелодипин может вызывать артериальную гипотензию с тахикардией, способной спровоцировать обострение течения стенокардии.

Комбинация Рамиприл + Фелодипин может вызывать агранулоцитоз и нейтропению. Эти нежелательные реакции были продемонстрированы и при приёме других ингибиторов АПФ: реже у больных без осложнений, и чаще у больных с почечной недостаточностью, особенно, когда последняя сопровождается системным заболеванием соединительной ткани (например, системной красной волчанкой или склеродермией) на фоне лечения иммунодепрессивными средствами. Следует обеспечить контроль числа лейкоцитов у больных с системными заболеваниями соединительной ткани (коллагенозами), особенно, если болезнь сопровождается нарушением функции почек. После отмены ингибитора АПФ нейтропения и агранулоцитоз обратимы. Если во время лечения комбинацией Рамиприл + Фелодипин развиваются такие симптомы, как повышение температуры тела, увеличение лимфатических узлов и (или) воспаление горла, следует обратиться к врачу и сразу же проверить число лейкоцитов.

Во время лечения ингибитором АПФ возможно появление «сухого» кашля, который исчезает после отмены препарата.

Одновременное лечение ингибиторами АПФ и гипогликемическими средствами (инсулином и гипогликемическими средствами для приёма внутрь) может привести к усилению гипогликемического действия с риском развития гипогликемии. Этот эффект наиболее выражен в начале лечения и у больных с нарушением функции почек.

Метаболизм фелодипина осуществляется с помощью изофермента CYP3A4. Следовательно, следует избегать комбинаций с препаратами — мощными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4. По той же причине следует избегать одновременного приёма грейпфрутового сока (см. раздел «Взаимодействие»).

Не рекомендуется комбинировать препараты лития с ингибитором АПФ.

У больных в ходе проведения гемодиализа с использованием определённых высокопроточных мембран (например, полиакрилонитриловые мембраны) на фоне приёма ингибиторов АПФ (см. также инструкции производителей мембран) были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся, аллергоподобные (анафилактоидные) реакции повышенной чувствительности, иногда вплоть до развития шока. Необходимо избегать совместного применения комбинации Рамиприл + Фелодипин и такого рода мембран, например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительно использование других мембран или исключение приёма ингибиторов АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата. Поэтому данный метод не следует применять для пациентов, при лечении которых применяли ингибиторы АПФ.

Подобно другим ингибиторам АПФ возрастает вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых при проведении десенсибилизации (например, пчёл и ос).

Некоторые побочные эффекты (например, такие симптомы, связанные со снижением артериального давления, как головокружение) могут приводить к нарушению способности к концентрации внимания и замедлять психомоторные реакции, что может повышать риск в ситуациях, когда это имеет особое значение, например, при управлении автомобилем или работе с механизмами.

• АТХ

  C09BB05

• Фармакологические группы

  Блокаторы кальциевых каналов в комбинации с другими препаратами

  Ингибиторы АПФ в комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)