Рамиприл

Рамиприл — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) длительного действия.

блокирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, в результате чего (независимо от активности ренина плазмы) возникает гипотензивный эффект (в положении больного «лёжа» и «стоя») без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений.

Снижает продукцию альдостерона. Уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузка), давление заклинивания в лёгочных капиллярах (преднагрузка), сопротивление в лёгочных сосудах; повышает минутный объём крови и толерантность к нагрузке. При длительном применении способствует обратному развитию гипертрофии миокарда у больных артериальной гипертензией и уменьшает частоту аритмий при реперфузии миокарда; улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда; предотвращает изменения эндотелия сосудов, вызываемые высокохолестериновой диетой.

Кардиопротекторное действие обусловлено влиянием на синтез простагландинов, индукцией образования оксида азота (NO) в эндотелиоцитах. Активирует калликреин-кининовую систему, препятствует распаду брадикинина (повышает его концентрацию), увеличивает синтез простагландинов. Усиливает коронарный и почечный кровоток. Снижает агрегацию тромбоцитов. Увеличивает чувствительность тканей к инсулину, концентрацию фибриногена, стимулирует синтез тканевого активатора профибринолизина (плазминогена), способствуя тромболизису.

Начало гипотензивного действия — через 90 минут после приёма внутрь, максимальный эффект — через 5–9 часов, продолжительность действия — 24 часа. Отсутствует синдром «отмены». Снижает летальность в ранний и отдалённый периоды инфаркта миокарда, частоту повторных инфарктов и развития сердечной недостаточности. Увеличивает частоту выживаемости и улучшает качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов с врождёнными и приобретёнными пороками сердца уменьшает выраженность гипертензии в «малом» круге кровообращения при приёме в течение не менее 6 месяцев. При портальной гипертензии снижает давление. Уменьшает степень микроальбуминурии (в начальной стадии) и прогрессирование хронической почечной недостаточности у пациентов с выраженными поражениями почек при диабетической нефропатии.

Абсорбция — 50–60 %, пища не влияет на степень всасывания, но замедляет всасывание. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 2–4 часа. Биодоступность для рамиприла после приёма внутрь 2,5–5 мг — 15–28 %; для рамиприлата — 45 %. В печени метаболизируется с образованием активного метаболита рамиприлата (в 6 раз активнее ингибирует АПФ, чем рамиприл) и неактивного дикетопиперазина, которые затем и глюкуронизируются.

Все образуемые метаболиты, за исключением рамиприлата, фармакологической активности не имеют. Связь с белками плазмы для рамиприла — 73 %, рамиприлата — 56 %. После ежедневного приёма 5 мг/сут устойчивая концентрация рамиприлата в плазме достигается к 4 дню. Период полувыведения (T_½) для рамиприла — 5,1 часа; в фазе распределения и элиминации падение концентрации рамиприлата в сыворотке крови происходит с T_½ — 3 часа, затем следует переходная фаза с T_½ — 15 часов и длительная конечная фаза с очень низкими концентрациями рамиприлата в плазме и T_½ — 4–5 дней. T_½ увеличивается при хронической почечной недостаточности. Объём распределения (V_d) рамиприла — 90 л, рамиприлата — 500 л.

Выводится почками — 60 %, через кишечник — 40 % (преимущественно в виде метаболитов). При нарушении функции почек выведение рамиприла и его метаболитов замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина; при нарушении функции печени замедляется превращение в рамиприлат; при сердечной недостаточности концентрация рамиприлата повышается в 1,5–1,8 раза.

Артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии), в том числе развившаяся на 2–9 сутки после инфаркта миокарда. Диабетическая нефропатия, нефропатия на фоне хронических диффузных заболеваний почек (доклинические и клинические стадии), в том числе хронический гломерулонефрит с выраженной протеинурией. Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или коронарной смерти у пациентов с ишемической беленью сердца, в том числе перенёсших инфаркт миокарда, чрезкожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аорто-коронарное шунтирование.

Повышенная чувствительность к рамиприлу или другим ингибиторам АПФ; ангионевротический отёк в анамнезе, в том числе и связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ; беременность, кормление грудью, возраст после 18 лет (безопасность и эффективность не определены).

Тяжёлые аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, склеродермия и другие системные коллагенозы), гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; состояние после трансплантации почки; злокачественная артериальная гипертензия, супрессия костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения), недостаточность коронарного или мозгового кровообращения, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей; аортальный, митральный стеноз или другие обструктивные изменения, затрудняющие отток крови из сердца; выраженные нарушения функции печени, хронические обструктивные заболевания лёгких, сахарный диабет (из-за риска развития гиперкалиемии), тяжелея почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина выше 300 мкмоль/л или 3,5 мг/дл) и гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л), гипонатриемия или ограничение натрия в диете, проведение диализных процедур, обезвоживание организма, первичный альдостеронизм, одновременный приём с иммунодепрессантами и салуретиками, пожилой возраст.

Применение при беременности

Рамиприл противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания. Перед началом терапии рамиприлом необходимо исключить наличие беременности. Рамиприл не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. В случае наступления беременности во время терапии рамиприлом следует как можно раньше прекратить приём препарата и перевести пациентку на приём других лекарственных средств.

За новорождёнными, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При олигурии необходимо поддержание артериального давления и почечной перфузии путём введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств. У новорождённых и грудных детей имеется риск олигурии и неврологических нарушений, возможно, из-за снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения артериального давления, вызываемого ингибиторами АПФ (получаемых беременными и после родов). Рекомендуется тщательное наблюдение.

Применение в период грудного вскармливания

Если терапия рамиприлом необходима в период кормления грудью, то грудное вскармливание необходимо прекратить.

Внутрь, проглатывая целиком (не разжёвывая), независимо от приёма пищи, запивая достаточным количеством воды (½ стакана). Артериальная гипертензия: внутрь, начальная доза — 2,5 мг, однократно. В случае недостаточного гипотензивного эффекта дозу через каждые 2–3 недели постепенно увеличивают. Максимальная суточная доза — 10 мг, поддерживающая — 2,5–5 мг. Хроническая сердечная недостаточность: начальная доза — 1,25 мг/сут; при необходимости дозу удваивают с интервалами 1–2 недели. Дозы от 2,5 мг и более можно принимать однократно или разделить на 2 приёма. Максимальная суточная доза — 10 мг.

При лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью, перенёсших инфаркт миокарда, начальная доза — 5 мг, разделённая на 2 приёма (по 2,5 мг утром и вечером). При её плохой переносимости, дозу снижают до 1,25 мг 2 раза в день в течение 2 дней. В случае её последующего увеличения дозу рекомендуется делить на 2 приёма в первые 3 дня. Впоследствии суточную дозу можно принимать однократно. Максимальная суточная доза — 10 мг. При тяжёлой хронической сердечной недостаточности (IV ст. по NYHA) начальная доза — 1,25 мг 1 раз в день, с последующим постепенным увеличением. Диабетическая и другая нефропатия: начальная доза 1,25 мг 1 раз в сутки, поддерживающая — 2,5 мг. При увеличении дозы, необходимо её удваивать с интервалом в 2–3 недели. Максимальная суточная доза — 5 мг. Профилактика инфаркта миокарда, инсульта и коронарной смерти: начальная доза — 2,5 мг 1 раз в сутки, с последующим увеличением в 2 раза с интервалом в 1 неделю. Через 3 недели доза может быть увеличена ещё в 2 раза. Максимальная суточная доза — 10 мг. При хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина 20–50 мл/мин) начальная доза — 1,25 мг/сут, максимальная суточная доза — 5 мг. При печёночной недостаточности максимальная суточная доза — 2,5 мг. У пациентов, ранее принимавших диуретики, начальная доза — 1,25 мг.

Отмену диуретиков необходимо провести за 2–3 дня до начала лечения рамиприлом. При невозможности полностью скорректировать нарушение водно-электролитного баланса в случае тяжёлой артериальной гипертензии, а также для пациентов, для которых гипотензивная реакция (снижение артериального давления) представляет определённый риск (в том числе при снижении кровотока вследствие сужения коронарных артерий сердца или сосудов головного мозга), начальная доза — 1,25 мг.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Выраженное снижение артериальное давление, ортостатическая гипотензия, ишемия миокарда или головного мозга (в том числе преходящая ишемия сосудов головного мозга), инфаркт миокарда, аритмии, обморок, ишемический инсульт, тахикардия, периферические отёки.

Со стороны мочеполовой системы

Развитие или усиление хронической почечной недостаточности, увеличение количества выделяемой мочи, снижение потенции, нарушение эрекции.

Со стороны нервной системы

Нарушение равновесия, головная боль, слабость, нервозность, парестезии, тремор, нарушения сна, беспокойство, депрессия, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств

Вестибулярные нарушения, нарушения вкуса, обоняния, слуха и зрения, шум в ушах.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, диарея или запор, панкреатит, холестатическая желтуха, нарушение пищеварения, боль в эпигастральной области, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, нарушение аппетита, стоматит, глоссит, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость, нарушение функции печени, в том числе острая печёночная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы

«Сухой» кашель, бронхоспазм, ринит, синусит, одышка, бронхит, катаральный ринит.

Аллергические реакции

Сыпь на коже и слизистых, зуд, крапивница, фотосенсибилизация; ангионевротический отёк лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, а также тонкой кишки (очень редко), эксфолиативный дерматит, мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пузырчатка (пемфигус), серозит, васкулит, миалгия, артралгия, артрит, эозинофилия, повышение титра антинуклеарных антител.

Со стороны органов кроветворения

Эритропения, снижение гемоглобина, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия.

Прочие

Обострение псориаза, онихолизис, мышечные судороги, алопеция, лихорадка, синдром Рейно.

Лабораторные показатели

Гиперкреатининемия, гипераммониемия, протеинурия (или усиление существующей), повышение активности «печёночных» трансаминаз и ферментов поджелудочной железы, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия. Сообщалось о случаях развития гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, которые принимали инсулин и пероральные гипогликемические средства.

Влияние на плод

Нарушение развития почек плода, снижение артериального давления плода и новорождённых, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация черепа, гипоплазия лёгких.

Симптомы

Выраженное снижение артериального давления, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение

В лёгких случаях передозировки — промывание желудка, введение адсорбентов и натрия пикосульфата (желательно в течение 30 минут после приёма внутрь). При выраженном снижении артериального давления — пациент должен быть уложен на спину с низким изголовьем, проведены мероприятия по восполнению объёма циркулирующей крови и нормализации электролитного баланса, также может быть добавлено введение α₁-адреномиметиков (норэпинефрин, допамин), при необходимости объём циркулирующей крови может быть восполнен путём инфузии 0,9 % раствора хлорида натрия; в случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установка временного искусственного водителя ритма.

Необходимо тщательно контролировать артериальное давление, функцию почек и концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови. Не выводится в ходе гемодиализа.

Усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, инсулина.

Повышает риск развития лейкопении при одновременном применении с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом, системными глюкокортикостероидами.

Усиливает угнетающее действие алкоголя на центральную нервную систему.

Гипотензивные, диуретики, наркотические анальгетики, снотворные, препараты для общей анестезии, этанол усиливают гипотензивное действие.

Препараты калия, калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен) повышают риск развития гиперкалиемии.

При одновременном приёме с препаратами лития — повышение их концентрации в крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, поваренная соль могут снижать гипотензивный эффект.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение артериального давления.

Инсулин и пероральные гипогликемические средства — риск развития гипогликемии.

Гепарин — риск развития гиперкалиемии.

Эстрогены, вазопрессорные симпатомиметики (эпинефрин) — ослабление гипотензивного эффекта.

После приёма первой дозы, а также при увеличении дозировки диуретика и/или рамиприла больные должны находиться в течение 8 часов под врачебным наблюдением во избежание развития неконтролируемой гипотензивной реакции. У больных с хронической сердечной недостаточностью приём препарата может привести к развитию выраженной артериальной гипотензии, которая в ряде случаев сопровождается олигурией или азотемией и редко — развитием острой почечной недостаточности. Нижней границей систолического артериального далвения для терапии в ранние сроки инфаркта миокарда считается 100 мм рт.ст. Больные злокачественной артериальной гипертензией или сопутствующей декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью должны начинать лечение в условиях стационара.

Перед началом и во время терапии ингибиторами АПФ необходим подсчёт общего числа лейкоцитов и определение лейкоцитарной формулы (до 1 раза в месяц в первые 3–6 месяцев лечения у больных с повышенным риском нейтропении — при нарушении функции почек, системных заболеваниях соединительной ткани или получающих высокие дозы, а также при первых признаках развития инфекции). При подтверждении нейтропении (число нейтрофилов меньше 2 тыс./мкл) терапию ингибиторами АПФ следует прекращать. До и во время лечения необходимо контролировать артериальное давление, функцию почек (креатинин, мочевина), калий и другие электролиты в плазме, гемоглобин, активность «печёночных» ферментов в крови.

На основании результатов эпидемиологических исследований предполагается, что одновременный приём ингибиторов АПФ и инсулина, а также пероральных гипогликемических средств может приводить к развитию гипогликемии. Наибольший риск развития наблюдается в течение первых недель комбинированной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с сахарным диабетом требуется тщательный контроль гликемии, особенно во время первого месяца терапии ингибитором АПФ. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам на малосолевой или бессолевой диете (повышенный риск развития артериальной гипотензии). У больных со сниженным объёмом циркулирующей крови (в результате терапии диуретиками), при ограничении потребления соли, при проведении диализа, при диарее и рвоте возможно развитие симптоматической гипотензии.

Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации артериального давления. В случае повторного возникновения выраженной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат. Не рекомендуется применение диализных мембран AN69 в сочетании с ингибиторами АПФ (из-за возможности развития у пациентов анафилактоидных реакций). Если в анамнезе есть указания на развитие ангионевротического отёка, не связанного с приёмом ингибиторов АПФ, то у таких больных всё-таки существует повышенный риск его развития при приёме. Безопасность и эффективность применения в педиатрической практике: за новорождёнными, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для выявления гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При олигурии необходимо поддержание артериального давления и почечной перфузии путём введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств. У новорождённых и грудных детей имеется риск олигурии и неврологических расстройств, возможно, из-за уменьшения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения артериального давления, вызываемого ингибиторами АПФ (получаемых беременными и после родов); рекомендуются более низкие начальные дозы и тщательное наблюдение.

Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений или жаркой погоде из-за риска дегидратации и артериальной гипотензии вследствие уменьшения объёма жидкости. Не рекомендуется употреблять этанол. Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

В период лечения рамиприлом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение, особенно после начальной дозы ингибитора АПФ у больных, принимающих диуретические лекарственные средства, а также другие состояния, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами).

• АТХ

  C09AA05

• Фармакологическая группа

  Ингибиторы АПФ

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

  I15.0 Реноваскулярная гипертензия

  I25 Хроническая ишемическая болезнь сердца

  I50.0 Застойная сердечная недостаточность

  I50.9 Сердечная недостаточность неуточнённая

  N03 Хронический нефритический синдром

  N08.3 Гломерулярные поражения при сахарном диабете

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)