Рамуцирумаб

Рамуцирумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, относящееся к классу IgG1, которое специфически связывается с рецептором 2-го типа фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и блокирует связывание рецептора 2-го типа VEGF с лигандами VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D. Рецептор 2-го типа VEGF является ключевым медиатором ангиогенеза, индуцируемого VEGF.

В результате рамуцирумаб ингибирует лигандстимулированную активацию рецептора 2-го типа VEGF и компонентов его нисходящего сигнального каскада, в том числе митогенактивируемых протеинкиназ p44/p42, нейтрализуя лигандиндуцированную пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток человека.

Иммуногенность

Как и все терапевтические протеины, рамуцирумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Антитела к рамуцирумабу были выявлены у 2,2 % пациентов, включённых в исследование и получавших терапию рамуцирумабом. Ни у одного из пациентов, у которых были обнаружены антитела к рамуцирумабу, инфузионные реакции не зарегистрированы. Ни у одного из пациентов не было обнаружено нейтрализующих антител к рамуцирумабу. Данных для того, чтобы оценить действие антител на эффективность и безопасность рамуцирумаба, недостаточно.

Согласно результатам популяционного анализа, фармакокинетические показатели рамуцирумаба у больных раком желудка, немелкоклеточным раком лёгкого и колоректальным раком схожи между собой.

Рак желудка

При проведении монотерапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг каждые 2 недели средние значения C_min рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с поздними стадиями рака желудка составляли 49,5 мкг/мл (диапазон 6,3–228 мкг/мл) и 74,4 мкг/мл (диапазон 13,8–234 мкг/мл) перед введением четвертой и седьмой доз соответственно.

Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ)

При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 10 мг/кг с доцетакселом каждые 3 недели C_min рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого составляли 28,3 мкг/мл (диапазон: 2,5–108 мкг/мл) и 38,4 мкг/мл (диапазон 3,1–128 мкг/мл) перед введением третьей и пятой доз, соответственно.

Метастатический колоректальный рак (мКРР)

При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг с иринотеканом, кальция фолинатом и фторурацилом (режим FOLFIRI) каждые 2 недели, C_min рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с мКРР составляли 46,3 мкг/мл (диапазон 7,7–119 мкг/мл) и 65,1 мкг/мл (диапазон 14,5–205 мкг/мл) перед введением третьей и пятой доз соответственно.

Всасывание

Рамуцирумаб предназначен только для внутривенной инфузий.

Распределение

Средний V_ss рамуцирумаба составляет 5,4 л.

Метаболизм

Метаболизм рамуцирумаба не исследован. Антитела в основном выводятся в процессе катаболизма.

Выведение

Средний клиренс рамуцирумаба составляет 0,015 л/ч, а средний T_½ — 14 дней.

Временная и дозовая зависимость

Чёткого отклонения от пропорциональности дозы при исследовании фармакокинетики рамуцирумаба в дозах от 6 до 20 мг/кг не обнаружено. При введении рамуцирумаба каждые 2 недели наблюдался коэффициент накопления, равный 1,5. На основании моделей, построенных методом популяционного фармакокинетического моделирования, равновесное состояние достигается после введения шестой дозы.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

По результатам популяционного анализа фармакокинетики, отличия между экспозицией рамуцирумаба (AUC) у пациентов в возрасте 65 лет и старше и до 65 лет отсутствуют.

Почечная недостаточность

Исследования по оценке влияния почечной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумаба не проводились. По результатам популяционного анализа фармакокинетики, AUC была примерно одинаковой у пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности (60 мл/мин ≤ клиренс креатинина менее 90 мл/мин), умеренной степенью почечной недостаточности (30 мл/мин ≤ клиренс креатинина менее 60 мл/мин), тяжёлой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от 15 мл/мин до 29 мл/мин) и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥90 мл/мин).

Печёночная недостаточность

Исследования по оценке влияния печёночной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумаба не проводились. По результатам популяционного анализа фармакокинетики AUC у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (общий билирубин в 1–1,5 раза выше ВГН при любой активности АСТ или активность АСТ выше ВГН при общем билирубине не более ВГН согласно критериям Национального института рака США (NCI CTCAE) и с умеренной степенью печёночной недостаточности (общий билирубин в 1,5–3 раза выше ВГН при любой активности АСТ) была примерно такой же, как и у пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин и АСТ ниже ВГН). Исследования рамуцирумаба при участии пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени не проводились.

Другие группы пациентов

По результатам популяционного анализа фармакокинетики, было показано, что возраст (от 19 до 86 лет), пол, расовая принадлежность, масса тела, уровень альбумина не оказывают влияния на фармакокинетику рамуцирумаба.

• Рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода, в составе комбинированной терапии с паклитакселом или в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины и фторпиримидина;
• местнораспространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ), в составе комбинированной терапии с доцетакселом у пациентов с прогрессированием заболевания при проведении или после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины;
• метастатический колоректальный рак (мКРР), в составе комбинированной терапии с иринотеканом, кальция фолинатом и фторурацилом у пациентов с прогрессированием заболевания при проведении или после предшествующей терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидином.

• Гиперчувствительность;
• пациенты с немелкоклеточным раком лёгкого при наличии инвазии опухолью крупных кровеносных сосудов или распада опухоли;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Артериальная тромбоэмболия в анамнезе;
• артериальная гипертензия;
• желудочно-кишечные перфорации в анамнезе;
• кровотечения в анамнезе;
• замедление процесса заживления ран (см. раздел «Меры предосторожности»);
• цирроз печени тяжёлой степени (класс B или C по классификации Чайлд-Пью);
• цирроз печени с печёночной энцефалопатией;
• клинически значимый асцит вследствие цирроза или гепаторенальный синдром;
• протеинурия;
• тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• пациенты, соблюдающие диету с ограничением поваренной соли.

Применение при беременности

Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать наступления беременности во время терапии рамуцирумабом. Пациенток следует проинформировать о потенциальном риске для беременности и плода. Женщинам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции во время терапии и на протяжении 3 месяцев после введения последней дозы рамуцирумаба.

Данные о применении рамуцирумаба у беременных женщин отсутствуют. Данных по репродуктивной токсичности, полученных при проведении исследований на животных, недостаточно. В связи с тем, что ангиогенез крайне важен для сохранения беременности и развития плода, его подавление, вызванное введением рамуцирумаба, может отрицательно сказаться на течении беременности, в том числе на состоянии плода. В случае наступления беременности во время терапии рамуцирумабом пациентку следует проинформировать о возможном риске, связанном с сохранением беременности, а также риске для плода. Применение рамуцирумаба противопоказано во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию.

Применение в период грудного вскармливания

Информация относительно проникновения рамуцирумаба в грудное молоко отсутствует. В связи с тем, что риск для новорождённых/грудных детей исключить нельзя, во время терапии рамуцирумабом и в течение как минимум 3 месяца после введения последней дозы грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Данные о влиянии рамуцирумаба на фертильность у человека отсутствуют. На основании результатов, полученных при проведении исследований на животных, терапия рамуцирумабом может отрицательно сказаться на фертильности.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы терапии и лекарственной формы.

Наиболее распространёнными серьёзными нежелательными реакциями, связанными с терапией рамуцирумабом (в качестве монотерапии или в комбинации с цитотоксической химиотерапией), являются желудочно-кишечные перфорации, тяжёлые желудочно-кишечные кровотечения, артериальные тромбоэмболические осложнения.

Также наблюдаются частые нежелательные реакции: утомляемость/астения, нейтропения, лейкопения, диарея, стоматит, носовые кровотечения и артериальная гипертензия.

В соответствии с классификацией, представленной в MedDRA, нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, распределены и представлены ниже по системам органов, частоте развития и степени тяжести: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Рак желудка (рамуцирумаб в составе комбинированной терапии с паклитакселом)

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — гипоальбуминемия.

Со стороны сосудов

Очень часто — артериальная гипертензия (включая кардиомиопатию на фоне артериальной гипертензии).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — носовые кровотечения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, диарея.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто — протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — утомляемость/астения, периферический отёк.

Наиболее распространённые нежелательные реакции, отмеченные у ≥1 % и <5 % пациентов, включали желудочно-кишечную перфорацию (1,2 %) и сепсис (3,1 %).

Рак желудка (рамуцирумаб в качестве монотерапии)

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль.

Со стороны сосудов

Очень часто — артериальная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — боль в животе, диарея.

Наиболее распространённые нежелательные реакции, отмеченные у ≥1 % и <5 % пациентов, включали нейтропению, артериальные тромбоэмболические осложнения, непроходимость кишечника, носовое кровотечение и сыпь.

Наиболее распространённые нежелательные реакции (включая реакции ≥3-й степени), связанные с проведением антиангиогенной терапии, наблюдаемые у пациентов, получавших лечение рамуцирумабом при проведении различных клинических исследований: желудочно-кишечные перфорации, инфузионные реакции и протеинурия.

НМРЛ (рамуцирумаб в составе комбинированной терапии с доцетакселом)

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — стоматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — утомляемость/астения, воспаление слизистой оболочки, периферический отёк.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — носовые кровотечения.

Со стороны сосудов

Очень часто — артериальная гипертензия.

Наиболее распространённые нежелательные реакции, отмеченные у ≥1 % и <5 % пациентов, включали гипонатриемию (4,8 %), протеинурию (3,3 %), желудочно-кишечную перфорацию (1 %).

мКРР (рамуцирумаб в составе комбинированной терапии по схеме FOLFIRI (иринотекан, кальция фолинат и фторурацил)

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — желудочно-кишечные кровотечения, стоматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — периферический отёк.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — гипоальбуминемия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто — протеинурия (включая случаи нефротического синдрома).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — носовые кровотечения.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны сосудов

Очень часто — артериальная гипертензия.

Наиболее распространённые нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥1 % и <5 % пациентов, включали желудочно-кишечную перфорацию (1,7 %).

Данные о передозировке у человека отсутствуют. Рамуцирумаб назначали во время проведения исследования I фазы в дозах до 10 мг/кг каждые 2 недели, при этом максимально переносимая доза достигнута не была.

Лечение

В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию.

Паклитаксел

При одновременном применении рамуцирумаб не оказывает влияния на фармакокинетику паклитаксела, а паклитаксел не оказывает влияния на фармакокинетику рамуцирумаба.

Доцетаксел

При одновременном применении рамуцирумаб не оказывает влияния на фармакокинетику доцетаксела.

Иринотекан

При одновременном применении рамуцирумаб не оказывает влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита (SN-38).

Артериальные тромбоэмболические осложнения

В ходе клинических исследований были зарегистрированы серьёзные артериальные тромбоэмболические осложнения, включающие инфаркт миокарда, остановку сердца, инсульт, ишемию головного мозга. При возникновении серьёзного артериального тромбоэмболического осложнения терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

Желудочно-кишечные перфорации

Рамуцирумаб относится к антиангиогенной терапии и может повышать риск развития желудочно-кишечных перфораций. При возникновении желудочно-кишечной перфорации терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

Тяжёлое кровотечение

Рамуцирумаб относится к антиангиогенной терапии и может повышать риск развития тяжёлого кровотечения. При возникновении кровотечения 3-й или 4-й степени тяжести терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить. У пациентов с предрасположенностью к кровотечениям, а также у пациентов, одновременно получающих лечение антикоагулянтами или другими лекарственными препаратами, повышающими риск кровотечения, необходимо контролировать клинический анализ крови и параметры свёртываемости.

У пациентов с раком желудка, получавших лечение рамуцирумабом в составе комбинированной терапии с паклитакселом, и у пациентов с мКРР, получавших лечение рамуцирумабом в составе комбинированной терапии по схеме FOLFIRI, были отмечены тяжёлые желудочно-кишечные кровотечения, в том числе с летальным исходом.

Лёгочное кровотечение при НМРЛ

Пациенты с плоскоклеточным гистологическим типом опухоли подвержены повышенному риску развития серьёзных лёгочных кровотечений. Однако увеличения частоты случаев лёгочного кровотечения 5-й степени выраженности среди пациентов с плоскоклеточным типом опухоли, получавших терапию рамуцирумабом, в рамках клинического исследования отмечено не было. Пациенты с НМРЛ, у которых в анамнезе имелось лёгочное кровотечение в недавнем прошлом (>2,5 мл или артериальная кровь), а также пациенты с признаками образования полости распада в опухоли (вне зависимости от гистологического типа) на исходном этапе и пациенты с любыми признаками инвазии опухолью крупных кровеносных сосудов или прорастания опухоли вблизи крупных кровеносных сосудов не допускались к участию в клинических исследованиях (см. раздел «Противопоказания»). В клиническое исследование по показанию НМРЛ не включались пациенты, получавшие терапию антикоагулянтами по любой схеме и/или длительную терапию НПВП или антитромбоцитарными препаратами. Допускалось применение ацетилсалициловой кислоты в дозах не более 325 мг/сут.

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований с рамуцирумабом были отмечены инфузионные реакции. Большинство реакций было зарегистрировано при первой или второй инфузии рамуцирумаба. Во время проведения инфузии необходимо следить за состоянием пациента для выявления признаков инфузионных реакций. Симптомы могут включать следующие состояния: мышечная ригидность/тремор, боль в спине/спазмы, боль в груди и/или чувство сдавленности, озноб, гиперемия кожи, одышка, свистящее дыхание, гипоксия и парестезия. Тяжёлые случаи могут сопровождаться следующими симптомами: бронхоспазм, наджелудочковая тахикардия, артериальная гипотензия.

При возникновении инфузионных реакций 3-й или 4-й степени тяжести терапию рамуцирумабом следует незамедлительно и полностью прекратить.

Артериальная гипертензия

Сообщалось о повышении частоты случаев тяжёлой артериальной гипертензии у пациентов, получавших рамуцирумаб. В большинстве случаев артериальную гипертензию купировали с помощью стандартной антигипертензивной терапии. В случае предшествующей артериальной гипертензии у пациента терапию рамуцирумабом не следует начинать до полного контроля над уровнем артериального давления. Во время терапии рамуцирумабом рекомендуется осуществлять мониторинг артериального давления.

При возникновении тяжёлой артериальной гипертензии терапию рамуцирумабом следует временно приостановить до нормализации состояния с помощью антигипертензивной терапии. При развитии клинически значимой артериальной гипертензии, которая не поддаётся контролю при помощи антигипертензивных средств, терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

Замедление процесса заживления ран

Влияние рамуцирумаба на процесс заживления ран у пациентов с тяжёлыми или незаживающими ранами не изучено. В ходе доклинических исследований на животных рамуцирумаб не замедлял процесс заживления ран. Однако рамуцирумаб относится к антиангиогенной терапии и потенциально может оказывать негативное влияние на процесс заживления ран, поэтому по крайней мере за 4 недели перед плановым хирургическим вмешательством терапию рамуцирумабом следует временно приостановить. Решение о возобновлении терапии рамуцирумабом после хирургического вмешательства следует принимать на основании клинического заключения о достаточном заживлении ран. В случае возникновения у пациента осложнений, связанных с заживлением ран, терапию рамуцирумабом следует прекратить до их полного заживления.

Печёночная недостаточность

Рамуцирумаб следует с осторожностью назначать пациентам с циррозом печени тяжёлой степени (класс B или C по классификации Чайлд-Пью), циррозом с печёночной энцефалопатией, клинически значимым асцитом вследствие цирроза и гепаторенальным синдромом. У таких пациентов рамуцирумаб следует применять только в случае, если потенциальная польза терапии превышает возможный риск прогрессирования печёночной недостаточности.

Фистулы

Терапия рамуцирумабом может способствовать повышению риска образования фистул у пациентов. В случае образования фистулы терапию рамуцирумабом следует прекратить.

Протеинурия

Сообщалось о повышении частоты случаев протеинурии у пациентов, получавших терапию рамуцирумабом. Во время проведения терапии рамуцирумабом необходим мониторинг состояния пациентов с целью выявления развития или усиления протеинурии. Если уровень белка в моче составляет ≥2+, следует провести анализ суточной мочи. Если уровень белка в моче составляет ≥2 г/24 часа, терапию рамуцирумабом следует временно прекратить. После снижения уровня белка в моче до <2 г/24 часа, терапию следует возобновить с уменьшением дозы. В случае повторного повышения уровня белка до ≥2 г/24 часа рекомендуется повторное снижение дозы.

Если уровень белка в моче составляет >3 г/24 часа либо в случае развития нефротического синдрома, терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

Стоматит

Среди пациентов, получавших рамуцирумаб в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, было отмечено повышение частоты случаев развития стоматита по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в сочетании с химиотерапевтическими препаратами. В случае развития стоматита следует незамедлительно начать симптоматическое лечение.

Почечная недостаточность

Данные о безопасности применения рамуцирумаба у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (клиренс креатинина от 15 до 29 мл/мин) ограничены.

Терапию рамуцирумабом следует прекратить на неопределённый срок в случае развития:

• тяжёлых артериальных тромбоэмболических осложнений;
• желудочно-кишечных перфораций;
• кровотечения 3-й или 4-й степени тяжести согласно критериям NCI CTCAE;
• спонтанного образования фистул.

Не влияет. В случае возникновения симптомов, оказывающих влияние на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций, следует воздержаться от управления транспортом и работы с механизмами до исчезновения данного эффекта.

• АТХ

  L01XC21, L01FG02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Коды МКБ 10

  C15.5 Злокачественное новообразование нижней трети пищевода

  C16 Злокачественное новообразование желудка

  C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки

  C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения

  C20 Злокачественное новообразование прямой кишки

  C34 Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого

  C34.1 Злокачественное новообразование верхней доли, бронхов или лёгкого

  C34.2 Злокачественное новообразование средней доли, бронхов или лёгкого

  C34.3 Злокачественное новообразование нижней доли, бронхов или лёгкого

  C78.0 Вторичное злокачественное новообразование лёгкого

  C78.8 Вторичное злокачественное новообразование других и неуточнённых органов пищеварения

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)