Регорафениб

Регорафениб — ингибитор многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли (VEGFR -1,-2,-3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF^F600E), а также входящие в состав микроокружения опухоли (PDGFR, FGFR).

В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенньй фактор в развитии стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Благодаря этому, регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях было показано, что регорафениб оказывает выраженное противоопухолевое действие на широком спектре опухолевых моделей, включая колоректальный рак и гастроинтестинальные стромальные опухоли. Эффект препарата связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб показывает антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты препарата в организме человека (М-2 и М-5) по своей эффективности на моделях in vitro и in vivo сопоставимы с регорафенибом.

Всасывание

После приёма таблеток регорафениба его средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приёма внутрь составляет 69–83 %.

Среднее значение C_max регорафениба в плазме крови составляет около 2,5 мг/л приблизительно через 3–4 часа после однократной пероральной дозы регорафениба 160 мг (4 табл. по 40 мг).

Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) достигается после приёма завтрака с низким содержанием жиров по сравнению с приёмом после завтрака с высоким содержанием жиров или приёмом натощак. По сравнению с приёмом натощак экспозиция регорафениба увеличивается на 48 % — при приёме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36 % — при приёме после завтрака с низким содержанием жиров. По сравнению с приёмом натощак экспозиция метаболитов М-2 и М-5 выше при приёме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приёме после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение

AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 часов после приёма дозы, что связано с печёночно-кишечной рециркуляцией препарата. Связь регорафениба с белками плазмы крови in vitro высокая и составляет 99,5 %.

Метаболизм

Метаболизм регорафениба осуществляется, главным образом, в печени путём окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путём глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. В плазме выявляются два основных и шесть второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и их C_ss, сходны с C_ss регорафениба.

In vitro связь М-2 и М-5 с белками крови выше, чем у регорафениба и составляет 99,8 и 99,95 % соответственно.

Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизованы микрофлорой желудочно-кишечного тракта, при этом возможно повторное всасывание неконъюгированного препарата и его метаболитов (печёночно-кишечная рециркуляция).

Выведение

Период полувыведения (T_½) регорафениба и его метаболита М-2 из плазмы составляет от 20 до 30 часов после приёма внутрь. Средний T_½ метаболита М-5 составляет около 60 часов (40–100 часов).

Приблизительно 90 % дозы радиоактивного препарата выводятся в течение 12 дней после его приёма, при этом 71 % выводится через кишечник (47 % — в виде исходного соединения и 24 % — в виде метаболитов) и около 19 % — почками в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет меньше 10 %. Исходное соединение, обнаруженное в каловых массах, может быть продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов, или продуктом восстановления метаболита М-2 (N-оксида), или остатком неабсорбированного препарата.

Линейность/нелинейность

Системное воздействие регорафениба при C_ss возрастает пропорционально дозе при дозе до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг. Накопление препарата при C_ss приблизительно в 2 раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует T_½ и частоте приёма препарата.

После перорального приёма регорафениба в дозе 160 мг его средняя C_ss в плазме крови достигает 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Соотношение C_max и C_min регорафениба в плазме крови составляет менее 2.

Для обоих метаболитов М-2 и М-5 свойственно нелинейное накопление в плазме крови. После однократного приёма регорафениба концентрации метаболитов М-2 и М-5 намного ниже, чем у исходного соединения. C_ss М-2 и М-5 сопоставимы с C_ss регорафениба.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Нарушение функции печени

У пациентов с лёгкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс B по классификации Чайлд-Пью) степенью печёночной недостаточности, фармакокинетические параметры регорафениба были такими же, как у пациентов с нормальной печёночной функцией. У пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика регорафениба не изучена. Поскольку печень имеет большое значение в выведении регорафениба, у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата (см. раздел «Меры предосторожности»).

Нарушение функции почек

У пациентов с лёгкой и средней степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 в равновесном состоянии является такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности или терминальной стадией почечной недостаточности фармакокинетика регорафениба не изучена.

Пожилой возраст

Влияние возраста на фармакокинетику регорафениба у пациентов от 29 до 85 лет не обнаружено.

Пол

Не выявлено различий в фармакокинетике регорафениба в зависимости от пола.

Этническая принадлежность

Не выявлено различий в фармакокинетических параметрах регорафениба в зависимости от принадлежности к этнической группе.

Электрофизиология сердца/удлинение QT

У пациентов с онкологическими заболеваниями не было выявлено удлинение интервала QT в равновесном состоянии при приёме регорафениба в дозе 160 мг.

• Метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми препаратами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) при диком типе KRAS;
• неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или непереносимости данного вида лечения.

• Повышенная чувствительность к регорафенибу;
• тяжелея степень печёночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью);
• тяжелея степень почечной недостаточности (опыт клинического применения отсутствует);
• беременность;
• период грудного вскармливания (см. раздел «Беременность и кормление грудью»);
• детский возраст до 18 лет.

Необходимо соблюдать дополнительную осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях:

• при нарушениях функции печени лёгкой и средней степени тяжести;
• при наличии мутации KRAS в опухоли;
• при наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном применении с антикоагулянтами и другими препаратами, повышающими риск кровотечений;
• при ишемической болезни сердца.

Применение при беременности

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать об опасности регорафениба для плода. Во время лечения и в течение 8 недель после терапии регорафенибом женщины и мужчины репродуктивного возраста должны применять надёжные методы контрацепции.

Данные о применении регорафениба у беременных женщин отсутствуют. Учитывая механизм действия, возможно негативное влияние регорафениба на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность регорафениба.

Применение в период грудного вскармливания

Не установлено, выделяются ли регорафениб и его метаболиты с женским молоком. Исследования на животных показали, что регорафениб и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить возможность негативного влияния регорафениба на рост и развитие детей раннего возраста, следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом.

Фертильность

Не проводилось специальных исследований применения регорафениба для оценки его влияния на фертильность человека. В исследованиях на животных наблюдалось снижение мужской и женской фертильности.

Общий профиль безопасности регорафениба оценивается на данных клинических исследований с участием более 1 200 пациентов, получавших терапию в плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы. Данная группа включала 500 пациентов с метастатическим колоректальным раком и 132 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30 % пациентов) были астения/усталость, ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, снижение аппетита и потребления пищи, повышение артериального давления, дисфония, инфекции.

Наиболее серьёзными нежелательными реакциями при приёме регорафениба были поражения печени, кровотечения, прободение желудочно-кишечного тракта.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении регорафениба в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000).

Для классификации и описания конкретной реакции, её синонимов и связанных с ней состояний, используется наиболее подходящий термин из MedDRA.

В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения.

Со стороны сердца и сосудов

Очень часто — кровотечения¹, повышение артериального давления; нечасто — инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — дисфония.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — ладонно-подошвенная эритродизестезия, кожная сыпь, алопеция; часто — сухость кожи, эксфолиативный дерматит; нечасто — поражение ногтей, мультиформная эритема; редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, стоматит, рвота, тошнота; часто — нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит; нечасто — прободение желудочно-кишечного тракта¹, свищ желудочно-кишечного тракта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто — гипербилирубииемия; часто — повышение активности трансаминаз; нечасто — тяжёлое нарушение функции печени^1,2.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — тремор; редко — синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто — мышечно-скелетная ригидность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — протеинурия.

Со стороны эндокринной системы

Часто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — снижение аппетита и потребления пищи; часто — гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто — снижение массы тела; часто — увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения MHO.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Редко — кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — инфекции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.

¹ Сообщалось о летальном исходе в результате неблагоприятной реакции.

² В соответствии с критериями Международной рабочей группы экспертов по лекарственному поражению печени.

Поражения печени

Тяжёлое лекарственное поражение печени со смертельным исходом наблюдалось у трёх пациентов из более чем 1 200 пациентов, принимавших участие во всех клинических исследованиях и получавших терапию регорафенибом (0,25 %). У двоих из данных пациентов отмечались метастазы в печени. Дисфункция печени у данных пациентов началась в течение первых двух месяцев терапии и характеризовалась повреждением гепатоцитов с повышением активности трансаминаз >20 × ВГН, сопровождаемым увеличением концентрации билирубина. В результате биопсии печени у двух пациентов был обнаружен некроз клеток печени с воспалительным инфильтратом.

Кровотечения

В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы общая частота кровотечений у пациентов, получавших регорафениб, составила 19,3 %. Большинство случаев кровотечения имели лёгкую или умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 16,9 %). Наиболее часто отмечалось носовое кровотечение (7,6 %).

Летальные исходы у пациентов, получавших регорафениб, отмечались редко (0,6 %) и чаще были связаны с поражением дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем.

Инфекции

В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы инфекционные заболевания чаще отмечались у пациентов, получавших лечение регорафенибом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (все степени: 31 % по сравнению с 14,4 %). Чаще инфекции у пациентов, получавших регорафениб, имели лёгкую или умеренную степень выраженности (1-я и 2-я степень: 22,9 %) и включали инфекции мочевыводящих путей (6,8 %), назофарингит (4,2 %), а также кандидоз кожи и слизистых и системный микоз (2,4 %). Не наблюдались различия по частоте летальных исходов в связи с развитием инфекции у пациентов, получавших регорафениб (0,6 %) и у пациентов, получавших плацебо (0,6 %).

Ладонно-подошвенная эритродизестезия

В плацебо-контролируемом исследовании III фазы общая частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии у пациентов с метастатическим колоректальным раком, принимавших регорафениб, составила 45,2 % и у пациентов, получающих плацебо — 7,1 %. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии составила 66,7 % — у пациентов, получавших терапию регорафенибом, и 15,2 % — у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев ладонно-подошвенной эритродизестезии у пациентов, получавших регорафениб отмечалось во время первого цикла лечения и имело лёгкую или среднюю степень тяжести (1-я и 2-я степени: 28,6 % у пациентов — с метастатическим колоректальным раком и 44,7 % — у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии 3-й степени составила 16,6 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 22 % у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

Повышение артериального давления

В плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с метастатическим колоректальным раком общая частота случаев повышения артериального давления составила 30,4 % у пациентов, принимавших препарат регорафениб, и 7,9 % у пациентов, принимавших плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота случаев повышения артериального давления составила 59,1 % — у пациентов, получавших регорафениб, и 27,3 % — у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев повышения артериального давления у пациентов, получавших регорафениб, было зарегистрировано в течение первого цикла лечения. При этом случаи повышения артериального давления имели лёгкую и умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 22,8 % — у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 31,1 % — у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Частота случаев повышения артериального давления 2-й степени составила 7,6 % (у пациентов с колоректальным раком) и 27,3 % (у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Был зарегистрирован один случай повышения артериального давления 4-й степени у пациента с гастроинтестинальной стромальной опухолью.

Протеинурия

В плацебо-контролируемом исследовании III фазы среди пациентов с метастатическим колоректальным раком частота случаев протеинурии, связанной с лечением, составила 7,4 % у пациентов, получавших терапию регорафенибом, в сравнении с 2,4 % у пациентов, принимавших плацебо. После развития протеинурии у 40,5 % пациентов из группы регорафениба и 66,7 % пациентов из группы плацебо состояние не вернулось к исходным значениям. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы среди пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота случаев протеинурии составила 6,8 % у пациентов, получающих терапию регорафенибом, в сравнении с 1,5 % у пациентов, принимавших плацебо.

Со стороны сердца и сосудов

Во всех проводимых клинических исследованиях нежелательные явления в виде нарушений со стороны сердца (все степени) чаще регистрировались (20,5 относительно 10,4 %) у пациентов, получавших терапию регорафенибом, в возрасте 75 лет или старше (N = 78), чем у пациентов, получавших терапию регорафенибом, в возрасте до 75 лет (N = 995).

Лабораторные и инструментальные данные

В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у 26,1 % пациентов, получавших терапию регорафенибом, и у 15,1 % пациентов, получавших плацебо, концентрация ТТГ была выше ВГН. Значения ТТГ в 4 раза превышающие ВГН были зарегистрированы у 6,9 % пациентов, получавших терапию регорафенибом, и у 0,7 % пациентов, принимавших плацебо. Концентрация свободного трийодтиронина (T₃ свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 25,6 % пациентов, получающих терапию регорафенибом, и у 20,9 % пациентов, получающих плацебо. Концентрация свободного тироксина (T₄ свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 8 % пациентов в группе терапии регорафенибом и у 6,6 % пациентов из группы плацебо. В целом, приблизительно у 7 % пациентов, получающих терапию регорафенибом, развился гипотиреоз, требующий применения заместительной гормонотерапии.

Симптомы

В клинических исследованиях максимальная суточная доза регорафениба составляла 220 мг. Наиболее частыми нежелательными реакциями при данной дозе препарата были нежелательные реакции со стороны кожи, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость слизистой оболочки полости рта, снижение аппетита, повышение артериального давления, общая слабость.

Лечение

Специфический антидот не известен. В случае передозировки приём регорафениба следует прекратить и применять стандартную симптоматическую терапию. Пациент должен находиться под наблюдением врача до стабилизации состояния.

Фармакокинетические взаимодействия

Индукторы СУP3A4/ингибиторы CYP3A4 и UGT1А9

In vitro было показано, что регорафениб метаболизируется цитохромом CYP3A4 и УДФ-ГТ (UGT1A9). Применение кетоконазола (400 мг в течение 18 дней) — сильного ингибитора изофермента CYP3A4 — в сочетании с однократным приёмом регорафениба (160 мг на 5-й день) приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 33 % и снижению среднего воздействия его активных метаболитов, М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) приблизительно на 90 %. Не рекомендуется применять регорафениб совместно с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на воздействие регорафениба в стабильном состоянии и его метаболитов (М-2 и М-5) не изучалось.

Не рекомендуется применять сильные ингибиторы UGT1A9 (например, мефенаминовая кислота, дифлунизал и нифлумовая кислота) во время терапии регорафенибом, поскольку их влияние на экспозицию регорафениба и его метаболитов в равновесном состоянии не изучалось.

Применение рифампина (600 мг в течение 9 дней) — сильного индуктора CYP3A4 — в сочетании с однократным приёмом регорафениба (160 мг на 7-й день) приводило к снижению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 50 %, увеличению среднего воздействия активного метаболита М-5 в 3–4 раза, при этом не отмечалось изменение экспозиции активного метаболита М-2.

Другие сильные индукторы CYP3A4

Другие сильные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) могут увеличивать метаболизм регорафениба. Не рекомендуется применять регорафениб совместно с сильными индукторами CYP3A4 или подбирать лекарственные средства, которые не влияют на CYP3A4 или индуцируют его в минимальной степени.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

In vitro было показано, что регорафениб, также как и его активный метаболит М-2, подавляет глюкуронизацию под действием UGT1А1 и UGT1A9, в то время как метаболит М-5 подавляет UGT1A1 только в концентрациях, которые достигаются в равновесном состоянии in vivo.

Применение регорафениба с последующим 5-дневным перерывом перед назначением иринотекана приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) SN-38-субстрата UGT1A1 и активного метаболита иринотекана приблизительно на 44 %. Также отмечалось увеличение AUC иринотекана приблизительно на 28 %. Эти данные показывают, что комбинированное применение регорафениба может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.

Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и Р-гликопротеина

In vitro было показано, что регорафениб (IC50 около 40–70 нмоль) и его метаболиты М-2 (IC₅₀ 390 нмоль) и М-5 (IC₅₀ 150 нмоль) являются ингибиторами белка резистентности рака молочной железы BCRP (breast cancer resistance protein). Регорафениб (IC₅₀ около 2 мкмоль) и его метаболит М-2 (IC₅₀ 1,5 мкмоль) ингибируют Р-гликопротеин. Комбинированное применение с регорафенибом может повышать концентрацию в плазме сопутствующих субстратов BCRP (например, метотрексат) или субстратов Р-гликопротеина (например, дигоксин).

Ингибиторы Р-гликопротеина и BCRP/стимуляторы Р-гликопротеина и BCRP

Исследования in vitro показывают, что метаболиты регорафениба М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и стимуляторы BCRP и Р-гликопротеина могут препятствовать экспозиции М-2 и М-5. Клиническая значимость данных результатов исследований неизвестна.

Селективные субстраты изоформы CYP

In vitro было показано, что регорафениб является конкурентоспособным ингибитором цитохромов CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 в концентрациях, которые достигаются in vivo в стабильном состоянии (C_max в плазме 8,1 мкмоль). In vitro ингибирующее действие в отношении CYP3A4 и CYP2C19 менее выражено. Было проведено исследование с целью оценки влияния приёма регорафениба в дозе 160 мг в течение 14 дней на фармакокинетику маркерных субстратов CYP2C8(розиглитазон), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (мидазолам). Фармакокинетические данные показывают, что регорафениб можно применять совместно с субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2C19. При этом не отмечается клинически значимое взаимодействие между лекарственными препаратами.

Антибиотики

Профиль концентрация-время показывает, что регорафениб и его метаболиты могут подвергаться печёночно-кишечной циркуляции (см. раздел «Фармакокинетика»). Комбинированное применение антибиотиков, влияющих на флору желудочно-кишечного тракта, может нарушить печёночно-кишечную циркуляцию регорафениба и привести к уменьшению его экспозиции. Клиническая значимость данного взаимодействия неизвестна, но может являться причиной снижения эффективности регорафениба.

Комплексообразующие соединения солей желчных кислот

Существует вероятность, что регорафениб и его метаболиты М-2 и М-5 могут подвергаться печёночно-кишечной циркуляции (см. раздел «Фармакокинетика). Комплексообразующие соединения солей желчных кислот, такие как холестирамин и холестагель могут взаимодействовать с регорафенибом, образуя нерастворимые комплексы, которые оказывают влияние на абсорбцию (или реабсорбцию), что потенциально может привести к снижению экспозиции. Клиническое значение данных потенциальных взаимодействий неизвестно, но может привести к снижению эффективности регорафениба.

Действие на печень

У пациентов, получавших лечение регорафенибом, часто регистрировались отклонения значений биохимических показателей функции печени (АЛТ, ACT и билирубин). У небольшой части пациентов отмечались тяжёлые нарушения показателей функции печени (3–4-й степени тяжести) и клинически выраженные нарушения функции печени (в том числе с летальным исходом) (см. раздел «Побочные действия»).

До начала лечения регорафенибом рекомендуется определить показатели функции печени (ACT, АЛТ, билирубин). На протяжении первых двух месяцев терапии следует проводить контроль функции печени по меньшей мере каждые 2 недели, затем не реже 1 раза в месяц, а также согласно клиническим показателям.

Поскольку регорафениб является ингибитором УДФ-ГТ (UGTEA1), у пациентов с синдромом Жильбера возможно появление слабовыраженной непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии (см. раздел «Взаимодействие»). Если у больных, получающих лечение регорафенибом, отмечается ухудшение показателей функции печени, связанное с терапией (в отсутствие явной альтернативной причины, например механической желтухи или прогрессирования основного заболевания), врачу следует изменить дозу препарата и наблюдать за состоянием пациента.

Печень имеет большое значение в выведении регорафениба. При применении регорафениба у пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени следует проводить тщательный контроль за состоянием пациента. Не рекомендуется применение регорафениба у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью), поскольку он не изучен у данной категории пациентов (возможно увеличение экспозиции препарата).

Пациенты с опухолями и мутациями в гене KRAS

У пациентов с мутациями в гене KRAS наблюдалось значительное улучшение показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП) и было зарегистрировано численно более слабое воздействие на общую выживаемость (ОВ) (см. «Фармакодинамика»). Принимая во внимание значительную токсичность, связанную с терапией, врачам рекомендуют внимательно оценивать пользу и риск при назначении регорафениба пациентам с опухолями, имеющими мутации в гене KRAS.

Кровотечения

У больных, получавших регорафениб, было зарегистрировано повышение частоты эпизодов кровотечений, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел «Побочные действия»). При наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном назначении с антикоагулянтами (например, варфарин, фенпрокумон) или другими лекарственными препаратами, повышающими риск кровотечения, следует контролировать показатели коагулограммы и общего анализа крови. При появлении тяжёлого кровотечения, требующего экстренного медицинского вмешательства, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения регорафенибом.

Ишемия миокарда и инфаркт миокарда

При приёме регорафениба отмечалось увеличение частоты случаев ишемии миокарда и инфаркта миокарда (см. раздел «Побочные действия»).

Пациенты с нестабильной стенокардией или появлением стенокардии (в течение 3 месяцев до начала терапии регорафенибом), недавним инфарктом миокарда (в период 6 месяцев до начала терапии регорафенибом) и пациенты с сердечной недостаточностью 2 класса и выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации были исключены из клинических исследований.

У пациентов с ишемической болезнью сердца необходимо отслеживать клинические признаки и симптомы ишемии миокарда. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует прекратить терапию регорафенибом до нормализации состояния. При принятии решения о возобновлении терапии врач должен оценивать соотношение пользы от приёма препарата с потенциальным риском у каждого отдельного пациента. Если клинические проявления ишемии сохраняются, возобновлять терапию не следует.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

У пациентов, получавших регорафениб, были зарегистрированы случаи развития обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Побочные действия»). Обратимая задняя энцефалопатия проявлялась в виде судорог, головной боли, изменения сознания, нарушения зрения или корковой слепоты, иногда в сочетании с артериальной гипертензией. Для подтверждения диагноза пациентам следует провести томографию головного мозга. В случае развития обратимой задней энцефалопатии следует прекратить лечение регорафенибом, проводить контроль артериального давления и поддерживающую терапию.

Прободение и свищ желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получавших регорафениб, были зарегистрированы случаи прободения желудочно-кишечного тракта и образования свища желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Побочные действия»). Эти события были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения желудочно-кишечного тракта или образования свища терапию регорафенибом следует прекратить.

Повышение артериального давления

На фоне терапии регорафенибом было зарегистрировано увеличение частоты повышения артериального давления (см. раздел «Побочные действия»). Перед началом и во время лечения регорафенибом следует регулярно контролировать артериальное давление и корректировать его повышение в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях развития тяжёлой или стойкой артериальной гипертензии, устойчивой к проводимой адекватной антигипертензивной терапии, врач должен временно прервать терапию и/или снизить дозу препарата. В случае развития гипертонического криза лечение регорафенибом следует отменить.

Нарушения заживления ран

В случае проведения обширных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии регорафенибом, поскольку лекарственные препараты, обладающие антиангиогенными свойствами, могут подавлять или ухудшать заживление ран. Решение о возобновлении терапии после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

Кожная токсичность

Наиболее частыми нежелательными реакциями при приёме регорафениба были ладонно-подошвенная эритродизестезия и сыпь (см. раздел «Побочные действия»). С целью профилактики развития ладонно-подошвенной эритродизестезии следует контролировать образование мозолей и использовать специальные вкладыши для обуви и перчатки для предотвращения давления на подошвы и ладони. Для лечения ладонно-подошвенной эритродизестезии можно использовать кератолитические кремы (например, кремы на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксильной кислоты, которые следует наносить только на поражённые участки кожи) и увлажняющие кремы в обильном количестве для облегчения симптомов. При необходимости временно прекращают лечение и/или снижают дозу регорафениба или в тяжёлых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию регорафенибом прекращают.

Отклонения значений лабораторных показателей

При применении регорафениба было зарегистрировано повышение частоты электролитных нарушений (включая гипофосфатемию, гипокальциемию, гипонатриемию и гипокалиемию) и нарушений метаболизма (включая увеличение концентрации ТТГ, увеличение активности амилазы). Отклонения от нормы обычно носили лёгкий или умеренный характер и не сопровождались клиническими проявлениями. В случае возникновения электролитных нарушений или нарушений метаболизма, коррекция дозы или прекращение терапии не требуется. Во время терапии регорафенибом рекомендуется контролировать биохимические и метаболические показатели. При необходимости назначают заместительную терапию в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях устойчивых или рецидивирующих нарушений следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения или снижения дозы, или полного прекращения терапии регорафенибом.

Информация о некоторых ингредиентах

Суточная доза регорафениба 160 г содержит 2,427 ммоль (или 55,8 мг) натрия. На это следует обратить внимание пациентов, соблюдающих диету, контролирующую потребление натрия.

Суточная доза регорафениба 160 г содержит 1,68 мг лецитина (получен из сои).

Системная токсичность

После повторного введения дозы у мышей, крыс и собак наблюдались нежелательные реакции со стороны ряда органов, прежде всего почек, печени, пищеварительного тракта, щитовидной железы, лимфатической/кроветворной системы, эндокринной системы, репродуктивной системы и кожи. В 26-недельном исследовании токсичности при введении повторных доз у крыс наблюдалось небольшое увеличение частоты случаев утолщения AV клапанов сердца. Причиной данного явления может служить ускорение возрастного физиологического процесса. Данные реакции наблюдались при системных экспозициях, находящихся в диапазоне или ниже диапазона предполагаемой экспозиции у человека (основано на сравнении AUC).

Изменения зубов и костей, а также нежелательные явления в репродуктивной системе были наиболее выражены у молодых и растущих животных, а также у молодых крыс, что указывает на потенциальный риск для детей и подростков.

Тератогенность и эмбриотоксичность

Специальные исследования влияния регорафениба на фертильность не проводились. Следует учитывать способность регорафениба оказывать неблагоприятное воздействие на репродуктивную систему мужчин и женщин. В исследовании на крысах и собаках после многократного применения регорафениба при экспозициях ниже предполагаемой экспозиции у человека (при сравнении AUC) наблюдались морфологические изменения в яичках, яичниках и матке. Наблюдаемые изменения были обратимы только частично. В исследовании на кроликах при экспозиции ниже предполагаемой экспозиции у человека наблюдалась эмбриотоксичность (при сравнении AUC). В основном были обнаружены нарушения формирования мочевыделительной системы, сердца и крупных сосудов, костей.

Специальные исследования не проводились, однако при возникновении нежелательных явлений, которые могут влиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения данных симптомов).

• АТХ

  L01XE21, L01EX05

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Коды МКБ 10

  C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки

  C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения

  C20 Злокачественное новообразование прямой кишки

  C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения

  C78.8 Вторичное злокачественное новообразование других и неуточнённых органов пищеварения

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)