Репаглинид

Репаглинид — пероральное гипогликемическое средство, стимулирует высвобождение инсулина из функционирующих бета-клеток поджелудочной железы. Блокирует АТФ-зависимые каналы в мембранах β-клеток при посредстве белков-мишеней, что приводит к деполяризации β-клеток и открытию кальциевых каналов. Повышенный приток ионов кальция индуцирует секрецию инсулина. У больных сахарным диабетом 2 типа инсулинотропный ответ на приём пищи наблюдается в течение 30 минут после приёма. Это обеспечивает снижение концентрации глюкозы в крови в течение всего периода приёма пищи. При этом концентрация репаглинида в плазме быстро снижается, и через 4 часа после приёма препарата в плазме пациентов с диабетом 2 типа обнаруживаются низкие концентрации репаглинида. При применении репаглинида в диапазоне доз от 0,5 до 4 мг отмечается дозозависимое снижение концентрации глюкозы.

Всасывание

Репаглинид быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, что сопровождается быстрым повышением его концентрации в плазме. Максимальная концентрация репаглинида в плазме достигается в течение 1 часа после приёма. После достижения максимальной концентрации (C_max) содержание в плазме быстро снижается.

Клинически значимых различий между фармакокинетикой репаглинида при его приёме непосредственно перед едой, за 15 минут или 30 минут до приёма пищи или натощак не выявлялось.

Фармакокинетика репаглинида характеризуется средней абсолютной биодоступностью, равной 63 % (коэффициент вариабельности (CV) равен 11 %).

В клинических исследованиях была выявлена высокая межиндивидуальная вариабельность (60 %) концентрации репаглинида в плазме.

Внутрииндивидуальная вариабельность находится в пределах от низкой до умеренной (35 %). Поскольку титрация дозы репаглинида проводится в зависимости от клинического ответа пациента на терапию, межиндивидуальная вариабельность не влияет на эффективность терапии.

Распределение

Фармакокинетика репаглинида характеризуется низким объёмом распределения 30 л (в соответствии с распределением во внутриклеточной жидкости), а также высокой степенью связывания с белками плазмы человека (более 98 %).

Элиминация

Период полувыведения (T_½) составляет приблизительно один час. Репаглинид полностью выводится из организма в течение 4–6 часов. Репаглинид полностью метаболизируется, преимущественно изоферментом CYP2C8, но также, хотя и в меньшей степени -изоферментом CYP3A4, и при этом не было идентифицированометаболитов, оказывающих клинически значимое гипогликемическое действие.

Метаболиты репаглинида выводятся преимущественно кишечником, при этом менее 2 % препарата обнаруживается в кале в неизменённом виде. Небольшая часть (приблизительно 8 %) от введённой дозы обнаруживается в моче, преимущественно в форме метаболитов.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Фармакокинетические параметры репаглинида при однократном приёме и в состоянии равновесия оценивали у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек различной степени тяжести. Значения AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») и C_max были одинаковыми у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с лёгкой и средней степени тяжести почечной недостаточностью (средние значения составляли 56,7 нг/мл × час по сравнению с 57,2 нг/мл × час, и 37,5 нг/мл по сравнению с 37,7 нг/мл, соответственно). У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек отмечались повышенные значения AUC и C_max (98,0 нг/мл × час и 50,7 нг/мл, соответственно), однако это исследование выявило наличие лишь слабой корреляции между концентрацией репаглинида и клиренсом креатинина. Представляется, что пациентам с нарушенной функцией почек нет необходимости проводить коррекцию начальной дозы. Однако, последующее увеличение дозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с тяжёлым нарушением функции почек, при котором требуется проведение гемодиализа, следует проводить с осторожностью.

Печёночная недостаточность

Было проведено открытое исследование, предусматривавшее однократный приём репаглинида 12 здоровыми добровольцами, а также 12 пациентами с хроническим заболеванием печени (ХЗП), которое классифицировалось по шкале Child-Pugh, а также по значению клиренса кофеина. У пациентов со среднетяжёлым или тяжёлым нарушением функции печени выявлялись более высокие и сохранявшиеся более продолжительное время концентрации общего и несвязанного репаглинида в сыворотке, чем у здоровых добровольцев (AUC у здоровых добровольцев = 91,6 нг/мл × час; AUC у пациентов с ХЗП = 368,9 нг/мл × час; C_max у здоровых добровольцев = 46,7 нг/мл, C_max у пациентов с ХЗП = 105,4 нг/мл). Значение AUC статистически коррелировало с клиренсом кофеина. Различий по концентрации глюкозы между этими группами не выявлялось. Таким образом, при приёме обычных доз репаглинида у пациентов с нарушенной функцией печени будут достигаться более высокие концентрации репаглинида и его метаболитов, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Следовательно, у пациентов с нарушенной функцией печени репаглинид нужно применять с осторожностью. Также следует увеличивать интервалы между коррекциями дозы, чтобы более точно оценить ответ на терапию.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала не выявили какой-либо опасности для человека. Исследования на животных показали, что репаглинид не оказывает тератогенного действия. Аномалии развития конечностей не тератогенного характера наблюдались у эмбрионов и новорождённых крыс, родившихся от самок крыс, получавших высокие дозы репаглинида в последней трети беременности и в период лактации. Репаглинид обнаруживался в молоке животных.

Сахарный диабет 2 типа (при неэффективности диеты, снижения массы тела и физических нагрузок) в монотерапии или в комбинации с метформином или тиазолидиндионами в случаях, когда не удаётся добиться удовлетворительного контроля гликемии с помощью монотерапии репаглинидом или метформином или тиазолидиндионами.

• Повышенная чувствительность к репаглиниду;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома и кома;
• инфекционные заболевания, большие хирургические вмешательства и другие состояния, требующие проведения инсулинотерапии;
• тяжёлое нарушение функции печени;
• одновременное назначение гемфиброзила (см. раздел «Взаимодействие»);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет.

Клинические исследования у пациентов в возрасте моложе 18 лет и старше 75 лет не проводились.

• Нарушения функции печени лёгкой и средней степени;
• лихорадочный синдром;
• хроническая почечная недостаточность;
• алкоголизм;
• общее тяжёлое состояние;
• неполноценное питание.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения репаглинида при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Исследования на животных показали, что репаглинид не оказывает тератогенного действия. Аномалии развития конечностей не тератогенного характера наблюдались у эмбрионов и новорождённых крыс, родившихся от самок крыс, получавших высокие дозы репаглинида в последней трети беременности и в период лактации.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение репаглинида у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения репаглинида в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли репаглинида в человеческое грудное молоко. Репаглинид обнаруживался в молоке лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, кормление грудью следует прекратить.

Режим дозирования индивидуальный, доза подбирается с целью оптимизации уровня глюкозы.

Рекомендуемая начальная доза составляет 500 мкг. Повышение дозы необходимо проводить не ранее, чем через 1–2 недели постоянного приёма в зависимости от лабораторных показателей углеводного обмена.

Максимальные дозы: разовая — 4 мг, суточная — 16 мг.

После применения другого гипогликемического препарата рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг.

Принимают перед каждым основным приёмом пищи. Оптимальное время приёма препарата — за 15 минут до приёма пищи, но можно принимать за 30 минут до еды или непосредственно перед едой.

Наиболее частыми побочными эффектами являются изменения концентрации глюкозы в крови, то есть, гипогликемия. Частота таких реакций зависит, как и при применении любого вида терапии сахарного диабета, от индивидуальных факторов, таких как пищевые навыки, доза препарата, физическая нагрузка и стресс.

Ниже приведены побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении репаглинида и других пероральных гипогликемических средств. Все побочные эффекты распределены по группам согласно частоте развития, определённой, как: часто (>1/100 до <1/10); нечасто (>1/1 000 до <1/100); редко (>1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы

Очень редко — аллергические реакции.

Могут выявляться реакции генерализованной гиперчувствительности (например, анафилактическая реакция) или иммунологические реакции, такие как васкулиты.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — гипогликемия; неизвестно — гипогликемическая кома, гипогликемия с потерей сознания.

Как и при применении других гипогликемических средств, при применении репаглинида может развиваться гипогликемия. Гипогликемия может проявляться следующими симптомами: ощущение тревоги, головокружение, повышенное потоотделение, тремор, чувство голода, трудность сконцентрировать внимание. Эти реакции в большинстве случаев бывают нетяжёлыми и их можно устранить приёмом углеводов. При тяжёлых реакциях может потребоваться медицинская помощь, в частности, внутривенное введение декстрозы (глюкозы). Риск развития гипогликемии может возрастать при взаимодействии репаглинида с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие»).

Со стороны органа зрения

Очень редко — расстройства зрения.

Изменения концентрации глюкозы в крови могут приводить к расстройствам зрения, особенно на начальном этапе терапии гипогликемическими препаратами. Однако, обычно эти изменения носят преходящий характер.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — боль в животе, диарея; очень редко — рвота, запор; неизвестно — тошнота.

Жалобы на нарушения со стороны пищеварительной системы — боль в животе, диарея, тошнота, рвота и запор отмечались в ходе клинических исследований. Однако частота и тяжесть этих симптомов не отличались от таковых при применении других пероральных препаратов, стимулирующих секрецию инсулина.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — нарушения функции печени.

В очень редких случаях, сообщалось о тяжёлых нарушениях функции печени, однако причинно-следственная связь с репаглинидом установлена не была.

Очень редко — повышение активности «печёночных ферментов».

В большинстве случаев эти повышения были незначительными и носили преходящий характер, и лишь очень небольшое число пациентов прекращали терапию из-за повышения активности «печёночных ферментов».

Со стороны кожи и подкожных тканей

Неизвестно — гиперчувствительность.

Могут выявляться реакции гиперчувствительности, такие как покраснение, зуд, сыпь и крапивница.

Симптомы

Гипогликемия (чувство голода, ощущение усталости и слабости, головная боль, повышенная возбудимость, тревога, сонливость, беспокойный сон, кошмарные сновидения, изменения поведения, подобные наблюдаемым при алкогольном опьянении, ослабление концентрации внимания, нарушение речи и зрения, спутанность сознания, бледность, тошнота, учащённое сердцебиение, судороги, холодный пот, кома и др.).

Лечение

При умеренной гипогликемии, без неврологических симптомов и потери сознания — приём углеводов (сахар или раствор глюкозы) внутрь и корректировка дозы или диеты. При тяжёлой форме (судороги, потеря сознания, кома) — внутривенное введение 50 % раствора глюкозы с последующей инфузией 10 % раствора для поддержания уровня глюкозы в крови не ниже 5,5 ммоль/л.

Необходимо принимать во внимание возможное взаимодействие репаглинида с препаратами, влияющими на метаболизм глюкозы.

Метаболизм, и, таким образом, клиренс репаглинида, могут изменяться под воздействием препаратов, которые оказывают влияние, подавляя или активизируя ферменты из группы цитохрома P450. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном назначении с репаглинидом ингибиторов CYP2C8 и CYP3A4. Ингибиторы анионтранспортирующего белка OATP1B1 (например, циклоспорин) также могут повышать концентрацию репаглинида в плазме.

Лекарственные средства, которые могут усиливать и/или пролонгировать гипогликемическое действие репаглинида

Гемфиброзил, триметоприм, рифампицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, циклоспорин, другие гипогликемические препараты, ингибиторы моноаминооксидазы, неселективные β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты, октреотид, этанол и анаболические стероиды.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Одновременное назначение циметидина, нифедипина или симвастатина (являющихся субстратами CYP3A4) с репаглинидом не оказывает значимого влияния на фармакокинетические параметры репаглинида.

Репаглинид клинически значимо не влияет на фармакокинетические свойства дигоксина, теофиллина или варфарина при применении у здоровых добровольцев. Таким образом, нет необходимости в коррекции дозы этих препаратов при совместном применении с репаглинидом.

Лекарственные средства, которые могут ослаблять гипогликемическое действие репаглинида

Пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, карбамазепин, тиазиды, глюкокортикостероиды, даназол, гормоны щитовидной железы и симпатомиметики.

Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/ левоноргестрел) не приводит к клинически значимому изменению общей биодоступности репаглинида, хотя максимальная концентрация репаглинида достигается раньше. Репаглинид клинически значимо не влияет на биодоступность левоноргестрела, однако не может быть исключено его влияние на биодоступность этинилэстрадиола.

В связи с этим, в период назначения или отмены вышеуказанных препаратов, пациенты, уже получающие репаглинид, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления нарушения гликемического контроля.

Репаглинид показан при неудовлетворительном контроле гликемии и сохранении симптомов сахарного диабета на фоне диетотерапии и физических упражнений.

Поскольку репаглинид является препаратом, стимулирующим секрецию инсулина, он может вызывать гипогликемию. При комбинированной терапии риск гипогликемии повышается.

Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадочным синдромом могут потребовать отмены пероральных гипогликемических лекарственных средств и назначения инсулина.

Необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови натощак и после приёма пищи. Следует предупредить пациента о повышенном риске возникновения гипогликемии в случаях приёма алкоголя, нестероидных противовоспалительных препаратов, а также при голодании.

Необходима коррекция дозы при физическом и эмоциональном перенапряжении, изменении режима питания.

У пациентов с истощением, а также пациентов, получающих неполноценное питание, необходима осторожность при выборе начальной и поддерживающей дозы, и её титрации, во избежание гипогликемии.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Подбор дозы у пациентов с диабетом 2 типа в сочетании с тяжёлым нарушением функции почек следует проводить с осторожностью.

Печёночная недостаточность

Назначение обычных доз репаглинида у пациентов с нарушением функции печени может приводить к более высокой концентрации репаглинида и его метаболитов, чем у пациентов с нормальной функцией печени. В связи с этим, назначение репаглинида противопоказано пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»), а у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени репаглинид следует применять с осторожностью. Также следует увеличивать интервалы между проведением коррекции дозы, чтобы более точно оценить ответ на терапию.

Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии и гипергликемии, что может представлять опасность в тех ситуациях, когда эта способность особенно необходима (например, при управлении транспортными средствами или работе с машинами и механизмами). Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии и гипергликемии при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников развивающейся гипогликемии или страдающих частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность выполнения подобных работ.

• АТХ

  A10BX02

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие препараты

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)