Репотректиниб

Репотректиниб — макроциклический ингибитор тирозинкиназы ROS1, TRK и ALK.

Слитые белки, которые включают домены ROS1, могут стимулировать онкогенный потенциал за счёт гиперактивации нижестоящих сигнальных путей, ведущих к неограниченной пролиферации клеток. Репотректиниб проявлял противоопухолевую активность в культивируемых клетках, экспрессирующих слияния и мутации ROS1, включая SDC4-ROS1, SDC4-ROS1G2032R, CD74-ROS1, CD74-ROS1G2032R, CD74-ROS1D2033N и CD74-ROS1L2026M.

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) — 713 нг/мл.

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 2–3 часа (после однократной дозы от 40 до 240 мг).

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») 7210 нг × ч/мл.

Равновесное состояние достигается в течение 14 дней.

Абсолютная биодоступность — 45,7 %.

Распределение

Объём распределения (V_d) — 432 л (однократная доза 160 мг).

Связь с белками плазмы — 95,4 %.

Соотношение кровь-плазма — 0,56.

Биотрансформация

Первично метаболизируется CYP3A4 с последующей вторичной глюкуронизацией.

Элиминация

Клиренс (Cl) — 15,9 л/ч (однократная пероральная доза 160 мг).

Период полувыведения (T_½) — 50,6 ч (однократная доза); 35,4 часа (в установившемся режиме).

Выведение (однократная доза):

• Моча — 4,84 % (0,56 % в неизменном виде);
• Фекалии — 88,8 % (50,6 % в неизменном виде).

Лечение взрослых пациентов с местно-распространённым или метастатическим ROS1-положительным немелкоклеточным раком лёгкого.

• Гиперчувствительность;
• отсутствие адекватных методов контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение в период беременности

Данные о применении репотректиниба у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия, репотректиниб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

Пероральное введение репотректиниба беременным крысам в период органогенеза приводило к порокам развития плода в дозах, приблизительно в 0,3 раза превышающих рекомендуемые.

Применение репотректиниба во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому репотректиниб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии репотректинибом и, как минимум, в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата.

Пациенты мужского пола

Пациентам мужского пола, имеющим партнёрш репродуктивного потенциала, рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом репотректинибом и в течение 4 месяцев после приёма последней дозы

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции репотректиниба в грудное молоко. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии репотректинибом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии репотректинибом для женщины.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения репотректинибом и в течение как минимум 10 дней после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Данные о возможном влиянии репотректиниба на фертильность у человека отсутствуют.

Не наблюдалось никакого воздействия на репродуктивные органы самцов и самок (крысы и обезьяны) в исследовании продолжительностью до 3 месяцев при любом тестируемом уровне дозы, которые приравнивались к воздействию, примерно в 3 раза превышающему воздействие на человека при дозе 160 мг 2 раза в сутки, основанной на AUC.

У пациентов с лёгкой степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести (класс B и С по классификации Чайлд-Пью) — доза не установлена.

Лёгкая, умеренная или тяжёлая почечная недостаточность — коррекция дозы не требуется.

Тяжёлая форма или пациенты на диализе — фармакокинетика неизвестна.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

Начальная доза — 160 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней, затем увеличить до 160 мг 2 раза в сутки.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A:

• Рекомендуется избегать одновременного применения.
• Перед началом терапии следует прекратить приём ингибиторов CYP3A за 3–5 периодов полувыведения ингибитора CYP3A4.
• Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A могут увеличить воздействие репотректиниба и риск токсичности.

Ингибиторы P-gp:

• Рекомендуется избегать одновременного применения.
• Ингибиторы P-gp могут увеличить воздействие репотректиниба и выраженность нежелательных реакций.

Сильные и умеренные индукторы CYP3A:

• Рекомендуется избегать одновременного применения.
• Сильные или умеренные индукторы CYP3A могут снижать концентрацию репоректиниба в плазме и его эффективность.

Чувствительные субстраты CYP3A:

• Рекомендуется избегать одновременного применения с субстратами CYP3A, поскольку минимальные изменения концентрации могут привести к снижению эффективности.
• Если сочетание неизбежно, рекомендуется увеличить дозировку субстрата CYP3A4 в соответствии с утверждённой маркировкой продукта.

Гормональные контрацептивы:

• Рекомендуется избегать одновременного применения.
• Женщинам необходимо использовать эффективные негормональные контрацептивы.
• Репотректиниб является индуктором CYP3A4, который может снижать воздействие прогестина или эстрогена и может снижать эффективность гормональных контрацептивов.

Перед началом приёма препарата необходимо оценить:

• функциональное состояние печени, включая определение аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и билирубина, каждые 2 недели в течение первого месяца лечения, затем ежемесячно и по клиническим показаниям;
• уровень мочевой кислоты.

Согласно исследованиям и механизму действия, при назначении беременным женщинам может возникнуть вред для плода.

Гепатоксичность

Имеются сообщения о гепатоксичности. Необходим мониторинг функциональных показателей печени каждые 2 недели в течение 1-го месяца лечения, затем ежемесячно и по клиническим показаниям. Приостановить приём, а затем возобновить приём в той же или уменьшенной дозе при улучшении показателей или полностью прекратить приём в зависимости от тяжести клинической ситуации.

В связи с тем, что репотректиниб может вызвать нежелательные реакции со стороны ЦНС необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01EX28

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)