Реслизумаб

Реслизумаб специфически связывается с интерлейкином-5 (ИЛ-5) и препятствует связыванию ИЛ-5 с его рецептором на поверхности клеток. ИЛ-5 представляет собой основной цитокин, который отвечает за дифференцирование, созревание, выживаемость и активацию эозинофилов человека. Следовательно, ИЛ-5 играет ключевую роль в патогенезе эозинофильного воспаления в лёгких у пациентов, больных бронхиальной астмой. Эозинофильное воспаление, которое продолжается, несмотря на лечение ингаляционными глюкокортикостероидами, определяет фенотип резистентной эозинофильной астмы.

Исследования реслизумаба in vitro показали его аффинную связывающую способность (K_d) к человеческому ИЛ-5, равную 81 пМ, измеренную при помощи системы BIAcore, способность ингибировать связывание ИЛ-5 с когнантным (родственным) рецептором при IC₅₀, равной 0,5 нМ, и блокировать пролиферацию ИЛ-5-чувствительной клеточной линии при IC₅₀, равной 45 нМ.

Безопасность и эффективность препарата оценивались в ходе четырёх рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований (исследования I–IV) продолжительностью от 16 до 52 недель, с участием 978 пациентов от 12 лет и старше, страдающих бронхиальном астмой средней и тяжёлой степени, не достигшей адекватного контроля при помощи средних и высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (минимум 440 мкг флутиказона пропионата 1 раз в сутки или эквивалентных доз других ингаляционных глюкокортикостероидов) с/без использования других контролирующих препаратов. Предшествующая стабильная аллергенспецифическая иммунотерапия допускалась. При использовании препарата снизилась частота обострений бронхиальной астмы, уменьшилась выраженность симптомов, улучшилась функция лёгких у больных бронхиальной астмой с повышенным содержанием эозинофилов в периферической крови. Кроме того, в ходе открытого расширенного исследования (исследование V) изучались безопасность препарата при длительном применении и сохранение терапевтического эффекта.

Фармакокинетика реслизумаба исследовалась при участии здоровых взрослых людей (n=130), подростков и взрослых, страдающих бронхиальной астмой (n=438) и других групп пациентов (n=206). Фармакокинетические параметры реслизумаба схожи во всех группах.

Межиндивидуальная изменчивость при его использовании в максимальных и среднетерапевтических дозах составляет приблизительно 20–30 %.

C_max в плазме крови обычно наблюдается в конце инфузии. Концентрация реслизумаба в плазме крови в целом после достижения максимума снижается двухфазно. После многократного применения препарата в плазме крови накапливается приблизительно в 1,5–1,9 раза бóльшая концентрация реслизумаба. Циркулирующие антитела к реслизумабу не оказывают влияния на системное действие реслизумаба.

Распределение

Объём распределения (V_d) реслизумаба приблизительно равен 5 л, что указывает на минимальное распределение по внесосудистым тканям.

Метаболизм

По аналогии с другими моноклональными антителами, считается, что реслизумаб расщепляется посредником ферментативного протеолиза на небольшие пептиды и аминокислоты. Так как реслизумаб связывается с растворимыми мишенями, ожидается линейный нецелевой клиренс.

Выведение

Клиренс реслизумаба приблизительно равен 7 мл/ч. Период полувыведения (T_½) равен 24 дням.

Предотвращение обострений, облегчение симптомов и улучшение функции лёгких у взрослых пациентов, страдающих бронхиальной астмой с повышенным числом эозинофилов в периферической крови и отсутствием адекватного контроля в результате терапии ингаляционными глюкокортикостероидами.

• Повышенная чувствительность к реслизумабу;
• непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или сахаразо-изомальтазная недостаточность;
• беременность (см. раздел «Беременность и кормление грудью»);
• детский возраст до 18 лет.

• Применение у пациентов с высоким риском гельминтозов;
• одновременное назначение терапии иммунодепрессантами;
• вакцинация и использование живых/аттенуированных вакцин;
• пожилой возраст старше 75 лет.

Применение при беременности

Данные о применении реслизумаба женщинами при беременности отсутствуют либо имеются в ограниченном количестве.

Исследования на животных не показывают косвенного или прямого токсического действия на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности рекомендуется не применять препарат во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Сведений о выведении реслизумаба с грудным молоком нет.

Фармакодинамические/токсикологические данные, полученные в результате исследования на животных, показали попадание реслизумаба в молоко кормящих мышей. В период грудного вскармливания необходимо оценить баланс пользы/риска для новорождённых и детей младшего возраста.

Лечение препаратом должно проводиться под контролем медицинских работников, имеющих опыт диагностики и лечения неконтролируемой бронхиальной астмы. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от клинической ситуации и лекарственной формы.

Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы в ходе плацебоконтролируемых исследований с дозой 3 мг/кг.

Нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неизвестная частота — имеющихся данных недостаточно для оценки частоты побочного эффекта.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — анафилактическая реакция.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто — миалгия.

Анафилактическая реакция

У менее 1 % (нечасто, 3/1 611) пациентов было зафиксировано серьёзное нежелательное явление в виде анафилактической реакции, которое рассматривалось как связанное с приёмом реслизумаба. Данное нежелательное явление наблюдалось во время или сразу по завершении 2-й и 11-й инфузии реслизумаба и было полностью устранено без последствий. Наблюдалось поражение кожи и слизистых, диспноэ, хрипы, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и озноб. Данные случаи стали причиной отмены лечения менее чем в 1 % (нечасто, 3/1 028). Ни у одного из пациентов не наблюдалась иммунная реакция в виде образования антител на реслизумаб. Пациенты должны находиться под наблюдением во время инфузии препарата и после её окончания. В случае возникновения анафилактической реакции введение препарата быть немедленно прекращено, после чего должна быть оказана соответствующая медицинская помощь. В таких случаях лечение препаратом должно быть отменено окончательно.

Миалгия

Миалгия отмечалась менее чем у 1 % (нечасто, 10/1 028) пациентов из группы, получавшей реслизумаб в дозе 3 мг/кг, по сравнению с менее чем 1 % (нечасто, 4/730) пациентов из группы, получавшей плацебо.

Ниже представлены другие нежелательные явления вне зависимости от частоты развития у пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг каждые 4 недели в ходе контролируемых и открытых исследований по безопасности.

Злокачественные образования

В ходе плацебо-контролируемых исследований у менее 1 % (нечасто, 6/1 028) пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, зарегистрирован случай злокачественного образования и у менее 1 % (нечасто, 2/730) пациентов из группы, получавшей плацебо. В ходе долгосрочного открытого клинического исследования у менее 1 % (нечасто, 15/1 051) пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, зарегистрирован случай злокачественного образования. В целом данные не указывают на взаимосвязь между применением реслизумаба и риском возникновения злокачественных образований.

Иммуногенность

В ходе III фазы плацебо-контролируемых исследований, продолжительностью от 16 до 52 недель, у более 5 % (часто, 53/983) пациентов, больных бронхиальной астмой, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, отмечалось незначительное количество транзиторных антител к реслизумабу в плазме крови. В ходе III фазы открытого продлённого исследования наличие незначительного количества транзиторных антител к реслизумабу в плазме крови отмечалось у более 5 % (часто, 49/1 014) пациентов, больных бронхиальной астмой, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг не более 36 месяцев. Антитела к реслизумабу не влияют на системное действие реслизумаба. Влияния антител на фармакодинамику, эффективность и безопасность применения реслизумаба не отмечалось. Данные, полученные в ходе специфичных анализов, отражают процентное отношение пациентов с положительными результатами тестов на антитела к реслизумабу. Наблюдаемая частота положительных результатов в анализе зависит от нескольких факторов, в том числе чувствительности анализа и специфичности метода, методик отбора и обработки проб, сопутствующего лечения и заболевания пациентов, в связи с чем сравнение частоты появления антител к реслизумабу с частотой появления антител к другим препаратам не может быть значимым и может быть ошибочным.

Максимальная доза препарата в ходе клинических исследований составила 3 мг/кг. Максимальная переносимая доза препарата определена не была. Максимальная зарегистрированная однократная доза, введённая внутривенно, составила 12,1 мг/кг, развития нежелательных явлений не наблюдалось. В случае передозировки пациенту рекомендуется находиться под наблюдением врача с целью обнаружения возможных нежелательных явлении.

Лечение

Симптоматическая терапия.

Учитывая фармакологические свойства реслизумаба, взаимодействие с другими лекарственными препаратами маловероятно. Данные in vitro показывают, что влияние ИЛ-5 и реслизумаба на активность CYP1A2, 2B6 или 3A4 маловероятно.

Клинические исследования взаимодействия реслизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились.

Фармакокинетический анализ групп пациентов показывает, что одновременное применение антагонистов лейкотриенов либо глюкокортикостероидов не влияет на фармакокинетику реслизумаба.

В ходе клинических исследований с участием пациентов, больных бронхиальной астмой с эозинофилией, одновременное применение реслизумаба с другими лекарственными препаратами, такими как оральные глюкокортикостероиды, β-агонисты длительного действия и ингибиторы лейкотриенов, не приводит к увеличению частоты проявления нежелательных явлений.

Исследования с одновременным применением реслизумаба у пациентов, параллельно получающих иммунодепрессантную терапию, не проводилось, следовательно, профили безопасности и эффективности реслизумаба у данной категории пациентов неизвестны.

Исследования применения реслизумаба пациентами, получающими живые вакцины, не проводились. Данные о вторичном переносе инфекции от людей, получающих живые вакцины, к пациентам, принимающим реслизумаб, или об ответе на новые иммунизации отсутствуют.

Возраст

По возрастному диапазону различий в фармакокинетике реслизумаба не наблюдалось. Фармакокинетика реслизумаба была схожа у взрослых (18–65 лет; n=759) и пожилых пациентов (более 65 лет; n=30). Диапазон системного воздействия у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет (n=15) частично совпадал с другими группами, но медианное значение было немного ниже, чем у взрослых и пожилых пациентов.

Печёночная недостаточность

Исследования препарата у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились. При проведении фармакокинетического анализа у большинства пациентов результаты функциональных тестов печени были нормальными (n=766, приблизительно 95 %) или незначительно выше нормы (общий билирубин выше ВГН не более чем в 1,5 раза либо ACT выше ВГН, и билирубин меньше либо равен ВГН; n=35, приблизительно 4 %). Каких-либо значимых различий в фармакокинетике реслизумаба между этими группами не наблюдалось.

Почечная недостаточность

У большинства пациентов, принявших участие в фармакокинетическом анализе, почечная функция была в норме (СКФ была больше либо равна 90 мл/мин/1,73 м²; n=294, приблизительно 37 %), либо наблюдалась лёгкая почечная недостаточность (СКФ составляла 60–89 мл/мин/1,73 м²; n=446, приблизительно 56 %), либо почечная недостаточность средней степени тяжести (СКФ составляла 30–59 мл/мин/1,73 м²; n=63, приблизительно 8 %). Значимых различий в фармакокинетике реслизумаба между группами с разной почечной функцией не наблюдалось.

Анафилактическая реакция

Анафилактическая реакция, связанная с применением препарата, наблюдалась менее чем у 1 % пациентов, больных бронхиальной астмой, во время или сразу по завершении инфузии. Во всех случаях анафилактическая реакция была купирована без последствий, лечение препаратом было отменено. Пациенты должны находиться под наблюдением во время инфузии препарата и после её окончания. В случае возникновения анафилактической реакции введение препарата должно быть немедленно прекращено, после чего должна быть оказана соответствующая медицинская помощь; лечение препаратом должно быть отменено окончательно.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Некоторые глистные инфекции могут сопровождаться вовлечением эозинофилов в иммунный ответ. В клинических исследованиях препарата случаев глистной инфекции зарегистрировано не было. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с высоким риском гельминтозов, в частности во время путешествий в места, где глистные инфекции широко распространены. В случае снижения эффективности противогельминтного лечения следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата.

Препарат содержит на 1 фл. — 0,2 ммоль (4,6 мг) натрия. Этот факт должен учитываться при лечении пациентов с контролируемой натриевой диетой.

Сахароза

Препарат содержит — 2,05 ммоль или 700 мг сахарозы на 1 фл.

Применение у пациентов с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразо-изомальтазной недостаточностью, не показано.

Данные, полученные из клинических исследований у здоровых пациентов, показали, что реслизумаб в дозе 3 мг/кг не влияет на удлинение интервала QT, связь между концентрацией реслизумаба и интервалом QT отсутствует.

Не влияет на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. В случае развития побочного действия следует соблюдать осторожность.

• АТХ

  R03DX08

• Фармакологическая группа

  Прочие респираторные средства

• Код МКБ 10

  J45 Астма

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)