Ретигабин

Ретигабин — противосудорожный препарат. В исследованиях in vitro показано, что ретигабин действует преимущественно через открытие калиевых каналов (KCNQ2 и KCNQ3) в нейронах. Это стабилизирует мембранный потенциал покоя и контролирует подпороговую возбудимость нейронов, предотвращая, таким образом, начало эпилептиформного действия потенциальных импульсов. Мутации в каналах KCNQ происходят при некоторых наследственных заболеваниях человека, включая эпилепсию (KCNQ2 и 3).

Механизм действия ретигабина на калиевые каналы хорошо изучен, однако другие механизмы, которые определяют противоэпилептический эффект ретигабина окончательно не установлены.

Фармакокинетика линейна после однократной дозы в диапазоне до от 25 до 600 мг у здоровых добровольцев и до 1 200 мг/сут у пациентов с эпилепсией.

После приёма внутрь ретигабин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляет 0,5–2 часа. Абсолютная биодоступность — около 60 %. Связывание с белками плазмы составляет около 80 % в концентрациях 0,1–2 мкг/мл. Объём распределения (V_d) в равновесном состоянии составляет 2–3 л/кг после внутривенного введения.

Ретигабин подвергается интенсивному метаболизму с образованием неактивного метаболита N-глюкуронида. Ретигабин также метаболизируется с образованием N-ацетил метаболита, который затем подвергается глюкуронизации. N-ацетил метаболит обладает противоэпилептической активностью на моделях у животных, но менее выраженной, чем ретигабин.

Не имеется данных об окислительном метаболизме в печени ретигабина или N-ацетильного метаболита. Поэтому при одновременном применении с ингибиторами или индукторами изоферментов системы цитохрома P450 взаимодействие маловероятно.

Период полувыведения (T_½) ретигабина — 6–10 часов. Общий клиренс ретигабина из плазмы после внутривенного введения — 0,4–0,6 л/кг/ч.

Выводится почками и путём печёночного метаболизма. Выведение с мочой — 84 %: N-ацетильный метаболит (18 %), N-глюкурониды (24 %) и неизменённое вещество (36 %). Только 14 % выводится с калом.

Кумуляции при повторном введении не ожидается.

Влияние гемодиализа на клиренс ретигабина не изучено.

Эпилепсия: в качестве адъювантной терапии парциальных судорожных припадков с или без вторичной генерализации у пациентов в возрасте 18 лет и старше.

Повышенная чувствительность к ретигабину.

• У пациентов с риском задержки мочи. Риск задержки мочи повышен при применении в течение первых 8 недель.
• На фоне лечения препаратами, которые способны увеличивать интервал QT и у пациентов с пролонгированным интервалом QT, с застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией левого желудочка, гипокалиемией или гипомагниемией, в начале лечения у пациентов в возрасте 65 лет и более. В таких случаях, а также если интервал QTс >440 мс, следует контролировать ЭКГ перед началом лечения и при достижении поддерживающей дозы.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения ретигабина при беременности не проведено.

Ретигабин и/или его метаболиты проникают сквозь плацентарный барьер у крыс, приводя к практически одинаковым концентрациям препарата в тканях материнского организма и плода. Ретигабин не оказывал тератогенного действия при применении у беременных животных. В исследовании развития у крыс, матери которых получали ретигабин при беременности, у потомства отмечалась задержка акустической реакции вздрагивания. Клиническая значимость данного факта неизвестна.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Ретигабин противопоказан к применению у беременных женщин, за исключением случаев отсутствия альтернатив, когда возможная польза для матери будет превышать потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ретигабина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли ретигабин в человеческое грудное молоко. В экспериментальных исследованиях показано выделение ретигабина в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Фертильность

Влияние на фертильность у человека не установлено.

Для приёма внутрь.

Дозу подбирают индивидуально, путём титрования.

Максимальная общая начальная суточная доза составляет 300 мг (по 100 мг 3 раза/сут). Далее общую суточную дозу повышают максимум на 150 мг каждую неделю в соответствии с реакцией больного на лечение и переносимостью. Эффективная поддерживающая доза обычно варьирует от 600 мг/сут до 1 200 мг/сут.

Максимальная поддерживающая доза — 1 200 мг/сут. Безопасность и эффективность в дозах более чем 1 200 мг/сут не установлена.

При отмене лечения дозу следует снижать постепенно.

При клиренсе креатинина 50–80 мл/ми коррекция дозы не требуется.

У пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) начальную и поддерживающую дозу ретигабина следует уменьшить на 50 %. Общая суточная начальная доза составляет 150 мг, в период титрования общую суточную дозу следует увеличивать на 50 мг каждую неделю, максимальная общая суточная доза составляет 600 мг/сут.

У пациентов с лёгкими нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени (≥7 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется уменьшение начальной и поддерживающей дозы на 50 %. Общая суточная начальная доза составляет 150 мг, в период титрования общую суточная дозу следует увеличивать на 50 мг каждую неделю, максимальная общая суточная доза составляет 600 мг/сут.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется уменьшение начальной и поддерживающей дозы ретигабина. Общая суточная начальная доза составляет 150 мг, в период титрования общую суточная дозу следует увеличивать на 150 мг каждую неделю в соответствии с индивидуальной эффективностью и переносимостью. Не рекомендуется применение в дозе более 900 мг/сут.

Побочные эффекты сгруппированы по системам и органам в соответствии со словарём MedDRA и классификацией частоты развития нежелательных реакций ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1 000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Со стороны обмена веществ

Часто — увеличение массы тела, усиление аппетита.

Психические нарушения

Часто — спутанность сознания, психотические расстройства, галлюцинации, дезориентация, тревога.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головокружение, сонливость; часто — амнезия, афазия, нарушение координации движений, вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, нарушения памяти, дисфазия, дизартрия, нарушение внимания, нарушение походки, миоклония, гипокинезия.

Со стороны органа зрения

Часто — диплопия, затуманивание зрения.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота, запор, диспепсия, сухость во рту; нечасто — дисфагия.

Со стороны печени и желчного пузыря

Часто — повышение функциональных тестов печени.

Со стороны кожи

Нечасто — кожная сыпь, гипергидроз.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — дизурия, нарушение мочеиспускания, гематурия, хроматурия; нечасто — задержка мочи, нефролитиаз.

Общие реакции

Очень часто — слабость; часто — астения, недомогание, периферические отёки.

Симптомы

Данные по передозировке ретигабина ограничены.

При проведении клинических исследований сообщалось о случаях передозировки ретигабина с превышением суточной дозы до 2 500 мг/сут. В дополнение к нежелательным реакциям, наблюдаемым в терапевтических дозах, симптомы передозировки ретигабина включали ажитацию, агрессивное поведение и раздражительность. О последствиях передозировки не сообщалось. В исследованиях у добровольцев сердечная аритмия (асистолия или желудочковая тахикардия) была отмечена у двух субъектов в течение 3 часов после однократного приёма дозы ретигабина 900 мг. Аритмия разрешилась спонтанно, и у двух субъектов отмечалось выздоровление без последствий.

Лечение

При передозировке рекомендуется симптоматическая терапия, включая мониторинг электрокардиограммы (ЭКГ). Дальнейшее лечение проводится в соответствии с рекомендациями национальных токсикологических центров. Показан гемодиализ для того, чтобы снизить концентрации ретигабина и NAMR в плазме примерно на 50 %.

Фенитоин уменьшает системную биодоступность ретигабина на 35 %.

Карбамазепин уменьшает системную биодоступность ретигабина на 33 %.

В исследованиях in vitro показано, что N-ацетильный метаболит ретигабина ингибирует Р-гликопротеин-опосредованный транспорт в зависимости от концентрации, указывая на то, что данный метаболит ингибирует почечный клиренс дигоксина. Ретигабин в терапевтических дозах может уменьшать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Ретигабин может увеличивать продолжительность анестезии некоторых средств для наркоза (например, тиопентала натрия).

При одновременном применении с этанолом наблюдалось помутнение зрения у здоровых добровольцев.

Ретигабин способен изменять результаты клинических лабораторных тестов в сыворотке и в моче, приводя к ложному увеличению результатов исследований.

Риск возникновения спутанности сознания, психотических расстройств и галлюцинаций повышен в течение первых 8 недель лечения. Это нарушения часто могут стать причиной отмены лечения.

Нельзя исключить риск возникновения суицидальных идей и поведения во время применения ретигабина. Механизм данного действия не известен. При возникновении признаков таких нарушений пациент или лица, ухаживающие за пациентом, должны обратиться к врачу.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) повышен риск нарушений со стороны центральной нервной системы, задержки мочи и фибрилляции предсердий; у данной категории пациентов применять с осторожностью.

Лечение следует прекращать постепенно, уменьшая дозу в течение не менее 3 недель.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Пациентам с повышенным риском развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы и зрения следует воздерживаться от вождения транспортных средств и других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

• АТХ

  N03AX21

• Фармакологическая группа

  Противоэпилептические препараты

• Коды МКБ 10

  G40 Эпилепсия

  G40.0 Локализованная (фокальная) (парциальная) идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы с судорожными припадками с фокальным началом

  G40.1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками

  G40.2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)