Рибавирин

Рибавирин — противовирусный препарат, синтетический аналог нуклеозидов. Обладает широким спектром активности против различных ДНК и РНК вирусов.

Рибавирин быстро проникает в инфицированные вирусом клетки и легко фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой до метаболитов — моно-, ди- и трифосфатов. Рибавиринтрифосфат является мощным конкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, вирусной РНК-полимеразы и вирусной мРНК-гуанилилтрансферазы. Ингибирование последней прекращает кэппирование мРНК, что приводит к значительному истощению внутриклеточных запасов гуанозинтрифосфата, ингибированию синтеза вирус-специфического белка и вирусной РНК. Рибавирин также встраивается в вирусный геном, вызывая летальные мутации. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что приводит к снижению вирусной нагрузки; препарат селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в здоровых клетках.

Механизм, посредством которого рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b реализует своё противовирусное действие против вируса гепатита C (ВГС), окончательно не выяснен. Считается, что синергизм рибавирина и интерферона альфа-2b или пэгинтерферона альфа-2 и против ВГС обусловлен ускорением фосфорилирования рибавирина в присутствии интерферона. Монотерапия гепатита C рибавирином неэффективна. Рибавирин, как и его метаболиты, признаков подавления репликации и/или ингибирования ферментов, специфичных для вируса гепатита C (ВГС) не обнаруживают.

Наиболее чувствительные к рибавирину ДНК-вирусы — вирус простого герпеса, аденовирусы, вирусы группы оспы, болезни Марека; РНК-вирусы — вирусы гриппа A, B, парамиксовирусы (парагриппа, эпидемического паротита, ньюкаслской болезни), реовирусы, аренавирусы (вирус лихорадки Ласса, боливийской геморрагической лихорадки), буньявирусы (вирус лихорадки Долины Рифт, вирус Конго-Крымской лихорадки), хантавирусы (вирус геморрагической лихорадки с почечным или пульмональным синдромом), парамиксовирусы; онкогенные РНК-вирусы, в том числе ЦМВ и ВПЧ — ДНК- вирусы.

Нечувствительные к рибавирину ДНК-вирусы — Varicella zoster, вирус псевдобешенства, натуральной коровьей оспы; РНК-вирусы — энтеровирусы, риновирусы, вирус энцефалита леса Семлики.

Всасывание

При пероральном применении рибавирин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При этом его биодоступность составляет более 45 %.

Распределение

Рибавирин распределяется в плазме, секрете слизистой дыхательных путей и эритроцитах. Большое количество рибавирин трифосфата накапливается в эритроцитах, достигая плато к 4 дню и сохраняясь в течение нескольких недель после введения. Период полураспределения составляет 3,7 часа. Объём распределения (V_d) — 647–802 л. При курсовом приёме рибавирин накапливается в плазме в больших количествах. Соотношение показателей биодоступности AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») при повторном и однократном приёме равно 6. Значительная концентрация рибавирина (более 67 %) может быть обнаружена в цереброспинальной жидкости после длительного применения. Незначительно связывается с белками плазмы.

Время достижения максимальной концентрации в плазме (TC_max) — от 1 до 1,5 часов. Время достижения терапевтической концентрации в плазме зависит от величины минутного объёма крови. Средняя величина максимальной концентрации (C_max) в плазме: около 5 мкмоль на литр в конце 1 недели приёма в дозе 200 мг каждые 8 часов и около 11 мкмоль на литр в конце 1 недели приёма в дозе 400 мг каждые 8 часов.

Метаболизм

Рибавирин фосфорилируется в клетках печени в активные метаболиты в виде моно-, ди- и трифосфата, которые затем метаболизируются в 1,2,4 — триазолкарбоксамид (амидный гидролиз в трикарбоксиловую кислоту и дерибозилирование с образованием триазольного карбоксильного метаболита).

Выведение

Рибавирин выводится из организма медленно. Время полувыведения (T_½) после однократного приёма дозы 200 мг составляет от 1 до 2 часов из плазмы и до 40 дней из эритроцитов. После прекращения курсового приёма T_½ составляет около 300 часов. Рибавирин и его метаболиты в основном выводятся из организма почками. Около 10 % выводится через кишечник. В неизменном виде около 7 % рибавирина выводится за 24 часа и около 10 % — за 48 часов.

На систему цитохрома P450 рибавирин не влияет.

Фармакокинетика при особых клинических состояниях

При приёме препарата больными с почечной недостаточностью AUC и C_max рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса. У больных с печёночной недостаточностью (A, B и C степени) фармакокинетика рибавирина не меняется. После приёма однократной дозы с пищей, содержащей жиры, фармакокинетика рибавирина меняется существенно (AUC и C_max увеличиваются на 70 %).

Для приёма внутрь

Хронический гепатит C (у больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b; при обострении после курса монотерапии интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b; у больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b).

Парентерально

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.

Наружно в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными формами рибавирина для приёма внутрь и парентерального применения

Инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусами Herpes simplex 1 и 2 типов, различной локализации, в том числе в области гениталий; опоясывающий герпес (в составе комплексной терапии).

• Повышенная чувствительность к рибавирину;
• беременность и период лактации;
• хроническая сердечная недостаточность IIб–III ст., инфаркт миокарда;
• тяжёлые заболевания сердца (включая нестабильные и устойчивые к терапии формы);
• заболевания щитовидной железы, устойчивые к терапии;
• гемоглобинопатии (в том числе талассемия, серповидно-клеточная анемия);
• тяжёлые заболевания почек (в том числе хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина не менее 50 мл/мин) необходимость проведения гемодиализа);
• выраженные нарушения функции печени или декомпенсированный цирроз печени;
• тяжёлая депрессия, суицидальные намерения или попытки суицида (в том числе в анамнезе);
• аутоиммунные заболевания (в том числе аутоиммунный гепатит);
• возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, галактоземия, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

• Женщины репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно);
• декомпенсированный сахарный диабет (с приступами кетоацидоза);
• хроническая сердечная недостаточность I–IIa ст.;
• заболевания щитовидной железы (в том числе тиреотоксикоз);
• нарушения свёртываемости крови;
• тромбофлебит;
• миелодепрессия;
• гемоглобинопатия (в том числе талассемия, серповидно-клеточная анемия);
• депрессия;
• склонность к суициду (в том числе в анамнезе);
• комбинация с высокоактивной антиретровирусной терапией (BAAPT) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (повышается риск развития лактат-ацидоза);
• пожилой возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения рибавирина при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки эмбриональности и тератогенности.

Отрицательный тест на беременность должен быть получен непосредственно перед запланированным началом терапии.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего рибавирин, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Применение рибавирина в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения рибавирина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли рибавирин с молоком. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Необходимо прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Планирование беременности

Пациенты (женщины и мужчины) детородного возраста во время лечения и минимум 7 месяцев после него должны использовать эффективные методы контрацепции.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста, схемы терапии и лекарственной формы.

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, общая слабость, недомогание, бессонница, астения, депрессия, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанное сознание; редко — суицидальная наклонность, повышение тонуса гладких мышц, тремор, парестезии, гиперестезия, гипестезия, обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Снижение или повышение артериального давления, бради- или тахикардия, сердцебиение, остановка сердца.

Со стороны органов кроветворения

Гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; крайне редко — апластическая анемия.

Со стороны дыхательной системы

Диспноэ, кашель, фарингит, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы

Сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор, извращение вкуса, панкреатит, метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из дёсен, гипербилирубинемия.

Со стороны органов чувств

Поражение слёзной железы, конъюнктивит, нарушение зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы

Приливы, снижение либидо, дисменорея, аменорея, меноррагия, простатит.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, эритема, крапивница, гипертермия, ангионевротический отёк, бронхоспазм, анафилаксия, фотосенсибилизация, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие

Выпадение волос, конъюнктивит, алопеция, нарушение структуры волос, сухость кожи, гипотиреоз, боль в грудной клетке, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция, гриппоподобный сидром, потливость, лимфаденопатия.

Симптомы

Усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение

Отмена рибавирина, симптоматическая терапия. Гемодиализ малоэффективен.

Лекарственные средства, содержащие соединения магния и алюминия, симетикон снижают биодоступность препарата (AUC уменьшается на 14 %, не имеет клинического значения).

При совместном применении с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b — синергизм действия.

Назначение рибавирина во время лечения зидовудином и/или ставудином сопровождается снижением их фосфорилирования, что может привести к ВИЧ-виремии и потребовать изменения схемы лечения.

Увеличивает концентрацию фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов (в том числе диданозина, абакавира) и связанный с ними риск развития молочного ацидоза.

Не оказывает влияния на ферментативную активность печени с участием цитохрома P450.

Одновременный приём пищи с высоким содержанием жиров увеличивает биодоступность рибавирина (AUC и C_max увеличиваются на 70 %).

Возможность лекарственного или иного взаимодействия с рибавирином может сохраняться до 2 месяцев после прекращения применения в связи с замедленным его выведением.

Следует учитывать тератогенность препарата, мужчины и женщины репродуктивного возраста во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания терапии должны использовать эффективные контрацептивные средства.

Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина, функциональных проб печени) необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и 4 неделе, и далее регулярно.

В процессе лечения рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4–8 недель от начала лечения. При снижении гемоглобина ниже 110 мг/мл следует временно уменьшить дозу рибавирина на 400 мг в день, при снижении гемоглобина ниже 100 мг/мл следует сократить дозу до 50 % от исходной. В большинстве случаев рекомендуемые изменения дозы обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. При снижении гемоглобина ниже 85 мг/мл приём препарата следует прекратить.

При остром проявлении гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отёк, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения.

В связи с возможным ухудшением функции почек у пожилых пациентов перед применением препарата необходимо определение функции почек, в частности клиренса креатинина.

В период лечения лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  J05AB04, J05AP01

• Фармакологическая группа

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

• Коды МКБ 10

  A98.5 Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом

  B18.2 Хронический вирусный гепатит C

  J12 Вирусная пневмония, не классифицированная в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)