Рибоциклиб

Рибоциклиб — селективный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Эти киназы активизируются в условиях связывания с D-циклинами и играют основную роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессирование клеточного цикла путём фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).

In vitro рибоциклиб уменьшал фосфорилирование pRb, что приводило к остановке клеточного цикла в фазе G1 и уменьшению клеточной пролиферации в клеточных линиях рака молочной железы. In vivo монотерапия рибоциклибом в хорошо переносимых дозах вызывала регрессию опухоли, это коррелировало с ингибированием фосфорилирования pRb.

В исследованиях in vivo с использованием моделей с полученным от пациента ксенотрансплантатом рака молочной железы положительного по рецепторам эстрогена, комбинация рибоциклиба и антиэстрогенных средств (например, летрозол) приводила к более выраженному ингибированию опухолевого роста по сравнению с каждым препаратом в отдельности. После прекращения применения препарата возобновление опухолевого роста отмечалось через 33 дня.

По данным биохимического анализа рибоциклиб ингибирует ферментные комплексы CDK4/циклин-01 и CDK6/циклин-03 в концентрации 0,01 (4,3 нг/мл) и 0,039 мкмоль (16,9 нг/мл), которая обеспечивает 50 % ингибирование (IC₅₀) соответственно.

В исследованиях на клетках рибоциклиб ингибирует CDK4/6-зависимую пролиферацию pRb при средней IC₅₀, составляющей 0,06 мкмоль (26 нг/мл). Рибоциклиб вызывает остановку перехода клеток из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла, что определяется с помощью проточной цитометрии при средней IC₅₀, составляющей 0,11 мкмоль (47,8 нг/мл). Рибоциклиб также ингибирует клеточную пролиферацию, измеренную с помощью захвата бромодезоксиуридина (BrdU) при значении IC₅₀, составляющем 0,8 мкмоль (34,8 нг/мл). Сходные значения IC₅₀, полученные при анализах целевой модуляции, клеточного цикла и пролиферации подтверждают, что блокада фосфорилирования pRb рибоциклибом непосредственно приводит к остановке перехода клеточного цикла из G1-фазы в S-фазу с последующим ингибированием клеточной пролиферации. При анализе на панели клеточных линий рака молочной железы с известным статусом рецепторов эстрогена (ER), рибоциклиб демонстрировал более высокую эффективность в отношении клеточных линий с ER-положительным статусом, чем с ER-отрицательным.

Электрофизиология сердца

Для оценки влияния рибоциклиба на интервал QTc у пациентов с распространенным раком были собраны серии электрокардиограмм (ЭКГ) проведённых трижды после применения однократной дозы при достижении равновесного состояния. Анализ взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики проводился, в общей сложности, у 267 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в диапазоне доз от 50 до 1 200 мг, включая 193 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в дозе 600 мг. Данный анализ позволил предположить, что рибоциклиб вызывал зависимое от концентрации увеличение интервала QTc.

После приёма в рекомендуемой дозе 600 мг рассчитанное среднее изменение QTcF относительно исходного значения составляло 22,87 мсек [90 % Доверительный Интервал (ДИ): 21,6, 24,1] при среднем значении максимальной концентрации в плазме крови (C_max) в равновесном состоянии 2 237 нг/мл (см. раздел «С осторожностью»).

Фармакокинетические параметры рибоциклиба были изучены у пациентов с распространенными солидными опухолями или лимфомами после приёма внутрь суточных доз от 50 мг до 1 200 мг. Здоровые добровольцы получали перорально однократные дозы в диапазоне от 400 мг до 600 мг или повторные дозы 400 мг ежедневно (8 дней).

Всасывание

После приёма внутрь рибоциклиба у пациентов с распространёнными солидными опухолями и лимфомами C_max рибоциклиба в плазме крови достигалась через 1–4 часа (время достижения максимальной концентрации, TC_max). Наблюдалось небольшое сверхпропорциональное увеличение экспозиции (C_max и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»)) рибоциклиба в изучаемом диапазоне доз (от 50 мг до 1 200 мг). После повторного приёма 1 раз/сут равновесное состояние обычно достигалось через 8 дней, рибоциклиб аккумулировал со средним геометрическим отношением, составляющим 2,51 (диапазон: от 0,972 до 6,40).

Влияние пищи

По сравнению с приёмом натощак, приём внутрь рибоциклиба в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, в однократной дозе 600 мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира, не оказывает влияния на скорость и степень всасывания рибоциклиба (C_max среднее геометрическое отклонение (СГО): 1,00; 90 % ДИ: 0,898, 1,11; AUC_inf СГО: 1,06; 90 % ДИ: 1,01, 1,12) (см. раздел «Взаимодействие»).

Распределение

Связывание рибоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло приблизительно 70 % и не зависело от концентрации (от 10 нг/мл до 10 000 нг/мл). Рибоциклиб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови со средним отношением кровь/плазма in vivo 1,04. По данным анализа популяционной фармакокинетики кажущийся объём распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составлял 1 090 л.

Метаболизм

В исследованиях in vitro и in vivo показано, что у человека рибоциклиб подвергается экстенсивному метаболизму в печени главным образом при участии изофермента CYP3A4. После приёма рибоциклиба внутрь в однократной дозе 600 мг [¹⁴C] у человека пути первичного метаболизма рибоциклиба включали окисление (деалкилирование, C и/или N- оксигенацию, окисление (-2H)) и их комбинации. Первичные метаболиты рибоциклиба подвергались конъюгации путём N-ацетилирования, сульфатирования, связывания с цистеином, гликозилирования и глюкуронизации. Рибоциклиб был основным фармакологически активным соединением, присутствующим в плазме крови (43,5 %). Основные циркулирующие метаболиты: метаболит M13 (CCI284, N-гидроксилирование), M4 (LEQ803, N-деметилирование) и M1 (вторичная глюкуронизация), на каждое представленное соединение приходилось 9,39 %, 8,60 % и 7,78 % общей радиоактивности и 21,6 %, 19,8 % и 17,9 % экспозиции рибоциклиба соответственно. Клиническая активность (фармакологические свойства и безопасность) рибоциклиба была преимущественно обусловлена неизменённым веществом, при этом циркулирующие метаболиты не имели существенного значения.

Рибоциклиб подвергался экстенсивному метаболизму, количество неизменённого вещества составляло 17,3 % и 12,1 % в кале и моче соответственно. Метаболит LEQ803 в значительном количестве определялся в кале, его количество составляло 13,9 % и 3,74 % принятой дозы в кале и моче соответственно. Другие метаболиты определялись и в кале, и в моче в небольших количествах (≤2,78 % принятой дозы).

Выведение

В равновесном состоянии при применении дозы 600 мг у пациентов с распространённым раком геометрическое среднее значение эффективного периода полувыведения из плазмы крови (на основании соотношения аккумуляции) составляло 32,0 часа (63 % CV) и геометрическое среднее значение кажущегося клиренса (CL/F) при приёме внутрь составляло 25,5 л/ч (66 % CV). Геометрическое среднее значение кажущегося конечного периода полувыведения рибоциклиба из плазмы крови (T_½) находится в пределах от 29,7 до 54,7 часов и геометрическое среднее значение CL/F рибоциклиба в диапазоне от 39,9 до 77,5 л/ч при дозе 600 мг во всех исследованиях у здоровых добровольцев.

Рибоциклиб выводится главным образом через кишечник и в небольшой степени почками. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после приёма однократной дозы [¹⁴C] рибоциклиба, 91,7 % общей введённой радиоактивной дозы определялось в течение 22 дней;

в основном выведение происходило через кишечник (69,1 %), 22,6 % дозы выводилось почками.

Линейность/нелинейность

Сверхпропорциональное увеличение экспозиции (C_max и AUC) рибоциклиба наблюдалось как после однократного приёма, так и после приёма повторных доз в диапазоне от 50 мг до 1 200 мг. Анализ данных ограничивается малым размером выборки в большинстве когорт, получающих определённые дозы, с наибольшим количеством данных, поступающих из когорты, получавшей дозу 600 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек лёгкой и средней степенями тяжести коррекция дозы не требуется, у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени исследования не проводились. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 77 пациентов с нормальной функцией почек (расчётная СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²), 76 пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (рСКФ от 60 до <90 мл/мин/1,73 м²) и 35 пациентов с нарушением функции почек средней степени (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²), нарушения функции почек лёгкой и средней степени тяжести не влияют на экспозицию рибоциклиба.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется; коррекция дозы необходима у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени (классы B и C по классификации Чайлд-Пью), рекомендуется начальная доза 400 мг. По данным фармакокинетического исследования у пациентов с нарушением функции печени, нарушение функции печени лёгкой степени не влияет на экспозицию рибоциклиба. Средняя экспозиция рибоциклиба увеличивалась менее чем в 2 раза у пациентов с нарушениями функции печени средней (СГО: 1,50 для C_max; 1.32 для AUC_inf) и тяжёлой степени тяжести (СГО: 1,34 для C_max; 1,29 для AUC_inf). По данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал 160 пациентов с нормальной функцией печени и 47 пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести, нарушения функции печени лёгкой степени не влияли на экспозицию рибоциклиба, что подтверждает данные специальных исследований у пациентов с нарушениями функции печени.

Влияние возраста, пола и расы

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, масса тела, пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на системную экспозицию рибоциклиба, при котором могла бы потребоваться коррекция дозы.

Пациенты в возрасте ≥65 лет

Из 334 пациентов, которые получали рибоциклиб в исследовании III фазы (в группе, получавшей рибоциклиб плюс летрозол), 150 (44,9 %) пациентов были в возрасте ≥65 лет и 35 (10,5 %) пациентов были в возрасте ≥75 лет. Не наблюдалось существенных различий в отношении безопасности и эффективности рибоциклиба между этими пациентами и пациентами более молодого возраста.

Препарат показан для лечения женщин в постменопаузе с положительным по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространённым или метастатическим раком молочной железы: в комбинации с ингибитором ароматазы в первой линии эндокринной терапии.

• Повышенная чувствительность к рибоциклибу;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказана);
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нейтропенией 3–4 степени, с нарушениями функции почек тяжёлой степени, у пациентов с гепатобилиарной токсичностью, у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QT(синдромом удлинения интервала QT, неконтролируемыми или клинически значимыми заболеваниями сердца, в том числе недавно перенесённым инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией и брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса), при одновременном применении с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc, с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, при применении с субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения препарата при беременности не проведено.

Применение в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Необходимо прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации, схемы терапии и лекарственной формы.

Побочные реакции, возникающие ≥10 % случаев и ≥2 % чаще, чем в группе плацебо: инфекция мочевыводящих путей, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения, снижение аппетита, головная боль, бессонница, одышка, боль в спине, тошнота, понос, рвота, запор, стоматит, боль в животе, алопеция, сыпь, зуд, утомляемость, лихорадка, периферические отёки и аномальные печёночные функциональные тесты.

О случаях передозировки препаратом у человека не сообщалось. В случае передозировки показана поддерживающая и симптоматическая терапия.

Метаболизм рибоциклиба осуществляется преимущественно посредством изофермента CYP3A. In vivo рибоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A. Поэтому лекарственные препараты, которые влияют на ферментативную активность изофермента CYP3A, способны изменять фармакокинетику рибоциклиба.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию рибоциклиба в плазме крови

При одновременном применении у здоровых добровольцев мощного ингибитора изофермента CYP3A4 ритонавира и рибоциклиба отмечалось увеличение экспозиции последнего в 3,21 раза. Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A, включая (но не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: кларитромицин. индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир. телитромицин, верапамил и вориконазол. Следует рассмотреть возможность альтернативных лекарственных средств с менее выраженной способностью ингибировать изофермент CYP3A, необходимо также контролировать побочные эффекты у пациентов.

При невозможности избежать одновременного приёма препарата с мощным ингибитором изофермента CYP3A, следует снизить дозу препарата до 200 мг. Клинические данные по коррекции этой дозы отсутствуют. При отмене мощного ингибитора приём препарата следует возобновить (по прошествии по меньшей мере 5-кратного периода полувыведения мощного ингибитора изофермента CYP3A) в дозе, применяемой до начала приёма мощного ингибитора изофермента CYP3A. Рекомендуемая коррекция дозы не может быть оптимальной для всех пациентов из-за межиндивидуальной вариабельности, поэтому рекомендуется тщательный контроль НЛР. При проявлениях, связанных с токсичностью препарата, дозу следует изменить, или временно отменить лечение до разрешения признаков токсичности препарата.

Пациента следует проинформировать о необходимости избегать употребления в пищу гранатов или гранатового сока, грейпфрутов или грейпфрутового сока и всех продуктов, известных как ингибиторы изофермента CYP3A и способных увеличивать воздействие рибоциклиба.

Лекарственные средства, которые могут понижать концентрацию рибоциклиба в плазме крови

При одновременном применении у здоровых добровольцев мощного индуктора изофермента CYP3A4 рифампина и рибоциклиба экспозиция последнего в плазме крови снижалась на 89 %. Следует избегать одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A. включая (но не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Необходимо рассмотреть возможность одновременного применения альтернативных лекарственных средств, с отсутствующей или выраженной минимально способностью вызывать индукцию изофермента CYP3A.

Лекарственные средства, концентрацию в плазме крови которых может изменять рибоциклиб

При одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама с многократными дозами препарата (400 мг) экспозиция мидазолама увеличивается на 280 % (в 3,80 раз) по сравнению с приёмом только мидазолама. Использование физиологически обоснованной фармакокинетической модели (РВРК) позволяет предположить, что применение препарата в клинической дозе 600 мг, как ожидается, увеличит AUCbмидазолама в 5,2 раза. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата и субстратов изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом. Может потребоваться уменьшение дозы чувствительного субстрата изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом, включая (но, не ограничиваясь) следующими препаратами: алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, так как рибоциклиб обладает способностью увеличивать их экспозицию.

При одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента CYP1А2 кофеина с многократными дозами препарата (400 мг) экспозиция кофеина увеличивалась на 20 % (в 1,20 раза), по сравнению с приёмом только кофеина. В клинически значимой дозе 600 мг, моделирование с использованием РВРК-моделей позволило предсказать лишь слабое ингибирующее влияние рибоциклиба на субстраты изофермента CYP1А2 (увеличение AUC <в 2 раза).

Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков

Исследования in vitro показали, что рибоциклиб в клинически значимых концентрациях обладает низким потенциалом ингибирования активности лекарственных переносчиков Р- гликопротеина, OAT1/3, OATP1B1/B3, и OCT1. В клинических концентрациях рибоциклиб способен ингибировать белок резистентности рака молочной железы (BCRP), OCT2, MATE1 и человеческий BSEP.

Пищевые взаимодействия

Препарат можно принимать с пищей или натощак.

По сравнению с приёмом натощак, применение рибоциклиба в форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой, в однократной дозе 600 мг с высококалорийной пищей с высокими содержанием жира не оказывает влияния на скорость и степень всасывания рибоциклиба (C_max CEO: 1,00; 90 % ДИ: 0,898, 1,11; AUC_inf СГО: 1,06; 90 % ДИ: 1,01, 1,12).

Лекарственные средства, влияющие на pH желудочного сока

Рибоциклиб характеризуется высокой растворимостью при pH 4,5 или ниже и в биологической среде (при pH 5,0 и 6,5). Одновременное применение препарата с лекарственными средствами, повышающими pH желудка, не оценивалось в клинических исследованиях; однако ни при популяционном фармакокинетическом анализе, ни при моделировании с использованием РВРК-моделей нарушения всасывания рибоциклиба не наблюдалось.

Прогнозируемое лекарственное взаимодействие

Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые способны удлинять интересы QT

Следует избегать одновременного применения препарата с лекарственными препаратами с известной способностью удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства. Следует избегать одновременного применения следующих антиаритмических препаратов (включая, но не ограничиваясь): амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол; других лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (включая, но не ограничиваясь): хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и ондансетрон внутривенно вводимый.

Удлинение интервала QT

Было продемонстрировано, что рибоциклиб удлиняет интервал QT дозозависимым образом со средним увеличением интервала QTc 22,9 мс (90 % CI: 21,6, 24,1) при среднем установившемся C_max после введения 600 мг один раз в день.

Необходимо проведение ЭКГ до начала лечения. Начинать лечение рибоциклибом только у пациентов с QTcF менее 450 мс. Повторить ЭКГ примерно на 14-й день первого цикла и в начале второго цикла приёма рибоциклиба.

Необходим мониторинг электролитов сыворотки (включая калий, кальций, фосфор и магний) до начала лечения и в начале первых 6 циклов приёма рибоциклиба.

Избегайте использования рибоциклиба у пациентов, которые имеют значительный риск развития пролонгации интервала QTc, включая пациентов с синдромом удлинения QT, недавний инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию и брадиаритмии.

Гепатобилиарная токсичность

Наблюдалось увеличение уровня трансаминаз, 3 или 4 степени повышения АЛТ (10 % по сравнению с 1 %) и АСТ (7 % против 2 %) отмечались в группах рибоциклиба и плацебо соответственно.

Нейтропения

Нейтропения была наиболее часто сообщаемой неблагоприятной реакцией (75 %), у 60 % пациентов, получавших рибоциклиб совместно с летрозолом, отмечалось снижение количества нейтрофилов (на основании лабораторных данных).

Фебрильная нейтропения отмечалась у 1,5 % пациентов, получавших рибоциклиб совместно с летрозолом. Прекращение лечения вследствие нейтропении составило 0,9 %.

Оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами, учитывая возможность развития повышенной утомляемости во время применения препарата.

• АТХ

  L01XE42, L01EF02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)