Рилпивирин

Механизм действия

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма-ДНК-полимеразы человека.

Антивирусная активность in vitro

Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях со средним значением EC₅₀ при ВИЧ-1/IIIB, равным 0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Рилпивирин демонстрирует ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 in vitro со значениями EC₅₀ от 2 510 до 10 830 нмоль (920–3970 нг/мл), однако ввиду отсутствия данных клинических исследований не рекомендуется назначать рилпивирин для лечения ВИЧ-2-инфекции.

Рилпивирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G, Н), для которых его средняя эффективная доза (EC₅₀) варьирует от 0,07 до 1,01 нмоль (0,03–0,37 нг/мл), и первичных изолятов группы O, для которых его средняя эффективная доза (EC₅₀) варьирует от 2,88 до 8,45 нмоль (1,06–3,10 нг/мл).

Рилпивирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с нуклеотидными/нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ставудин, тенофовир), ингибиторами протеазы (ампренавир, атазанавир, дарунавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, типранавир, саквинавир), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (эфавиренз, этравирин и невирапин), а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом и антагонистом CCR5 корецептора маравироком. Рилпивирин даёт синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ламивудином и зидовудином, а также ингибитором интегразы ралтегравиром.

Резистентность

Клеточная культура

При селекции резистентных к рилпивирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекции штаммов ВИЧ-1, резистентных к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) чаще всего встречались следующие аминокислотные замены: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C, M230I.

Биологическое пороговое значение (БПЗ) для рилпивирина определялось при кратном изменении EC₅₀ (FC), равном 3,7, с учётом анализа чувствительности большого ряда клинических изолятов и рекомбинантных штаммов ВИЧ-1 дикого типа.

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

Аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов, были: V901, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Однако в ходе клинических исследований наличие замен V901 и V189I на начальном этапе лечения никак не сказалось на ответе на терапию рилпивирином.

С учётом всех имеющихся данных in vivo и in vitro, на активность рилпивирина воздействуют следующие аминокислотные замены, присутствующие на начальном этапе лечения: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, H221Y, F227C, M230I и M230L.

Перекрёстная резистентность

Мутантные штаммы с резистентностью к ВИЧ-1

Из 67 лабораторных рекомбинантных штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в гене обратной транскриптазы, с мутацией, резистентной к ННИОТ, включая часто встречающиеся K103N и Y181C, рилпивирин продемонстрировал антивирусную активность в отношении 64 (96 %) из этих штаммов. В тоже время было показано, что наличие мутации K103N само по себе не приводит к снижению чувствительности, а при этом наличие комбинации мутаций K103N и L100I приводит к 7-кратному снижению чувствительности. Единичными аминокислотными заменами, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были K101P, Y181I и Y181V.

Изоляты рекомбинантных штаммов

Рилпивирин продемонстрировал чувствительность (FC ≤ БПЗ) в отношении 62 % из 4 786 изолятов рекомбинантных штаммов с резистентностью к эфавирензу и/или невирапину.

ВИЧ-1-инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

Согласно данным клинического исследования, 31 пациент из 62 пациентов с вирусологической неудачей на фоне лечения препаратов и фенотипической резистентностью перестал отвечать на терапию рилпивирином. Причём 28 пациентов имели резистентность к этравирину, 27 — к эфавирензу и 14 — к невирапину.

Влияние на показатели ЭКГ

Влияние рилпивирина на интервал QTcF при приёме в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз в день изучалось у здоровых добровольцев. При приёме рилпивирина в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз в день клинически значимого воздействия на интервал QTc не отмечалось.

При изучении применения рилпивирина в дозах, превышающих терапевтические (75 мг 1 раз в день и 300 мг 1 раз в день), принимаемых здоровыми добровольцами, максимальное среднее и согласованное во времени (верхняя граница доверительного интервала 95 %) различие в значениях интервала QTcF между изучаемым препаратом и плацебо и после коррекции значений составило 10,7 (15,3) и 23,3 (28,4) мс соответственно. На фоне равновесного состояния приём препарата в дозах 75 мг 1 раз в день и 300 мг 1 раз в день привёл к повышению среднего значения максимальной плазменной концентрации (C_max) примерно в 2,6 или 6,7 раза соответственно по сравнению со средним значением C_max, которое отмечалось на фоне равновесного состояния при введении рилпивирина в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз в сутки.

Фармакокинетические свойства рилпивирина изучались у взрослых здоровых добровольцев и взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Воздействие рилпивирина на ВИЧ-1-инфицированных пациентов было ниже, чем на здоровых добровольцах.

Абсорбция

После приёма внутрь максимальная плазменная концентрация (C_max) рилпивирина достигалась в течение 4–5 часов. Абсолютная биодоступность рилпивирина неизвестна.

Влияние пищи на всасывание

Экспозиция рилпивирина была примерно на 40 % ниже при приёме препарата натощак, чем при одновременном приёме с пищей обычной калорийности (533 ккал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). Когда рилпивирин принимали, запивая напитком, обогащённым белками, экспозиция препарата оказывалась на 50 % ниже, чем при его одновременном приёме с пищей.

Распределение

In vitro 99,7 % рилпивирина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Распределение рилпивирина в биологических жидкостях (спинномозговая жидкость, секреты половых путей) не изучалось.

Биотрансормация

Исследования in vitro показали, что рилпивирин подвергается окислительному метаболизму, опосредованному системой цитохрома P450 (CYP3А).

Элиминация

Конечный период полувыведения (T_½) рилпивирина составляет примерно 45 часов. После приёма однократной дозы ¹⁴C-рилпивирина внутрь около 85 и 6,1 % дозы препарата, содержащего радиоактивную метку, было обнаружено в кале и моче соответственно. Количество рилпивирина, обнаруженного в кале в неизменённом виде, составляло в среднем 25 % от введённой дозы. В моче было обнаружено лишь незначительное количество неизменённого рилпивирина (менее 1 % от принятой дозы).

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика рилпивирина у детей в настоящее время изучается. В связи с недостаточной изученностью препарата у детей невозможно предоставить рекомендации относительно назначения рилпивирина детям.

Пожилые пациенты

Фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остаётся сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет). Коррекция дозы препарата у пожилых пациентов не требуется.

Пол

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике рилпивирина у мужчин и женщин.

Раса

Фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что расовая принадлежность не влияет на эффективность рилпивирина.

Нарушение функции печени

Рилпивирин метаболизируется и выводится печенью. В исследовании, сравнивающем фармакокинетические параметры у пациентов с лёгким нарушением функции печени (класс A по шкале Чайлд-Пью) и пациентов из контрольной группы, а также фармакокинетические параметры пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) и пациентов из контрольной группы, действие рилпивирина, принимаемого в многократных дозах, было на 47 % выше у пациентов с лёгким нарушением функции печени и на 5 % выше у пациентов с умеренным нарушением функции печени. У пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика рилпивирина у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Коинфекция вирусом гепатита B и/или C

Фармакокинетический анализ в популяциях пациентов показал, что коинфекция вирусом гепатита B и/или C не оказывала клинически значимого эффекта на действие рилпивирина.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика рилпивирина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. Почками выводится незначительное количество рилпивирина. Влияние нарушения функции почек на выведение рилпивирина считается минимальным. Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ могут существенно ускорить выведение рилпивирина из организма, поскольку рилпивирин обладает высоким сродством к белкам плазмы крови.

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), у взрослых пациентов в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в качестве терапии первой линии.

• Повышенная чувствительность к рилпивирину;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• детский возраст до 18 лет*;
• тяжёлые нарушения функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью)*;
• одновременное применение с препаратами, значительно понижающими концентрацию рилпивирина в плазме (метаболизирующиеся через изофермент CYP3A или повышающие уровень pH в желудке)**:
• противосудорожные средства (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин);
• противотуберкулёзные средства (рифабутин, рифампицин, рифапентин);
• ингибиторы протонной помпы (эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол);
• глюкокортикостероидные препараты системного действия (дексаметазон — при приёме более чем одной дозы препарата);
• препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

* На данный момент недостаточно данных о безопасности и эффективности применения рилпивирина у детей до 18 лет и у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью). Поэтому, пока клинические данные о безопасности и эффективности применения препарата у детей и у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) не будут получены, не рекомендуется применять рилпивирин у данных категорий пациентов.

** Рилпивирин не следует применять одновременно с препаратами, значительно понижающими концентрацию рилпивирина в плазме, поскольку это может привести к потере вирусологического ответа или развитию устойчивости к рилпивирину или ко всему классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

В сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что высокие дозы рилпивирина (75 мг 1 раз в день и 300 мг 1 раз в день) удлиняют интервал QT на ЭКГ.

Применение при беременности

Не проводилось адекватных и хорошо контролируемых клинических или фармакокинетических исследований применения рилпивирина с участием беременных женщин. В исследовании на животных признаков эмбриотоксичности или воздействия на репродуктивную функцию выявлено не было. Препарат следует применять во время беременности лишь в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста

В связи с отсутствием адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований применения рилпивирина у беременных, женщинам детородного возраста рекомендуется использование эффективных средств контрацепции во время приёма препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли рилпивирин в грудное молоко кормящих женщин.

ВИЧ проникает в грудное молоко.

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от кормления грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ ребёнку.

Репродуктивная функция

Данные о воздействии рилпивирина на репродуктивную функцию отсутствуют.

Применяют только в сочетании с другими антиретровирусными средствами.

Рекомендуемая доза препарата — 25 мг (1 таб.) внутрь 1 раз/сут во время еды.

Если опоздание в приёме препарата составило менее 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять с пищей таблетку рилпивирина, следующая таблетка принимается в обычное время. Если опоздание в приёме препарата составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — снижение аппетита, боль в области живота, рвота, тошнота; нечасто — дискомфорт в области живота.

Со стороны центральной нервной системы

Часто — депрессия, бессонница, необычные сновидения, расстройство сна, головокружение, головная боль; нечасто — снижение настроения, сонливость.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто — сыпь; при комбинированной антиретровирусной терапии возможна липодистрофия у ВИЧ-инфицированных пациентов, при которой наблюдается потеря подкожного жира на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накопление жировой клетчатки во внутрибрюшинной и висцеральной областях, гипертрофия молочных желёз и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).

Со стороны иммунной системы

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлой формой иммунодефицита, только начавших получать комбинированную антиретровирусную терапию, на фоне восстановления работы иммунной системы может развиться воспалительный ответ на наличие оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета).

Со стороны лабораторных показателей

Часто — повышение активности трансаминаз. Также наблюдались случаи снижения концентрации гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение активности АСТ, АЛТ, панкреатической амилазы, липазы, повышение содержания билирубина, общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов. Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, ЛПВП (натощак) — 4 мг/дл, ЛПНП (натощак) — 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) — 7 мг/дл. Увеличение креатинина в сыворотке крови наблюдалось в течение первых четырёх недель терапии и оставалось стабильным вплоть до 48-й недели; среднее изменение после 48 недель терапии составляло 0,09 мг/дл (диапазон: от — 0,20 мг/дл до 0,62 мг/дл); у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести отмеченное повышение уровня креатинина в сыворотке крови было сопоставимо с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек (эти изменения были расценены как клинически незначимые).

Общие реакции

Часто — усталость.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита B и/или гепатита C

Частота повышения уровня печёночных ферментов была выше, чем у пациентов только с ВИЧ-инфекцией. Фармакокинетическое действие рилпивирина у коинфицированных пациентов сопоставимо с таковым у пациентов без коинфекции.

Данные по передозировке препарата у людей малочисленны.

Симптомы

Головная боль, тошнота, головокружение и/или необычные сновидения.

Лечение

Какого-либо специфического антидота не существует. Лечение включает применение общих мер поддерживающей терапии, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и ЭКГ (интервал QT), а также мониторинг клинического состояния пациента. При наличии показаний для удаления невсосавшегося активного вещества возможно промывание желудка. С этой целью также возможен приём активированного угля. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связываемостью с белками плазмы, диализ в случае передозировки неэффективен.

Рилпивирин метаболизируется с участием изоферментов CYP3A, поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3А, влияют на выведение рилпивирина.

Одновременный приём рилпивирина и лекарственных препаратов, способных индуцировать CYP3A, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и уменьшению терапевтической эффективности рилпивирина.

Одновременный приём рилпивирина и лекарственных препаратов, которые ингибируют CYP3A, может привести к повышению концентрации рилпивирина в плазме крови.

Одновременный приём рилпивирина и лекарственных препаратов, повышающих уровень pH в желудке, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и к возможному снижению терапевтической эффективности рилпивирина.

Не рекомендуется применять рилпивирин с другими ННИОТ, в том числе с делавирдином, эфавирензом, этравирином, невирапином.

При одновременном приёме рилпивирина с дарунавиром/ритонавиром может наблюдаться повышение концентрации рилпивирина в плазме крови вследствие ингибирования изофермента CYP3A (коррекция дозы не требуется).

При одновременном приёме рилпивирина с лопинавиром/ритонавиром может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови вследствие ингибирования изоферментов CYP3A (коррекция дозы не требуется).

При одновременном приёме рилпивирина с кетоконазолом может наблюдаться повышение концентраций рилпивирина в плазме крови вследствие ингибирования изоферментов CYP3A (коррекция дозы не требуется).

Рилпивирин следует применять с осторожностью одновременно с блокаторами гистаминовых H₂-рецепторов, поскольку это может привести к значительному снижению концентрации рилпивирина в плазме крови в связи с повышением уровня pH в желудке. Блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов следует принимать как минимум за 12 часов до или через 4 часа после приёма рилпивирина.

Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. Показано, что рилпивирин в высоких дозах (75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут) удлиняет интервал QT на ЭКГ. Поэтому рилпивирин следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Пациентов следует проинформировать о том, что с помощью текущей терапии антиретровирусными средствами ВИЧ-инфекцию нельзя излечить, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предупреждения заражения ВИЧ-инфекцией.

Перед началом терапии рилпивирином следует принять во внимание следующее. У участников исследования, получавших рилпивирин, с РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были меньше 100 000 копий. Наблюдаемая вирусологическая неэффективность при лечении рилпивирином приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей, получавших терапию рилпивирином, чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью получавшими препарат эфавиренз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Следует проявить осторожность при назначении рилпивирина в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые могут снизить терапевтический эффект рилпивирина. Информацию о взаимодействии препарата с другими лекарственными средствами см. в разделе «Взаимодействие».

Депрессивные расстройства

Известны случаи возникновения депрессивных расстройств (ухудшение настроения, депрессия, дисфория, глубокая депрессия, неустойчивость поведения, негативные мысли, суицидальное мышление, суицидальные попытки) на фоне приёма рилпивирина. Большинство случаев были лёгкой или средней степени тяжести. В случае возникновения у пациента симптомов депрессии средней степени тяжести пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью для того, чтобы установить, связано ли возникновение этих симптомов с приёмом рилпивирина. В случае если связь с приёмом препарата доказана, следует оценить риск по сравнению с пользой от продолжения терапии.

Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК)

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдалённые последствия этого явления в настоящее время неизвестны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приёмом ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приёму препарата, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира.

Синдром восстановления иммунитета

К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Похожие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и в случае необходимости — назначить лечение.

Рилпивирин не оказывает влияния или оказывает незначительное воздействие на способность водить автотранспорт и управлять механизмами.

• АТХ

  J05AG05

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

• Код МКБ 10

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)