Рилпивирин + Тенофовир + Эмтрицитабин

Комбинированный препарат с фиксированной дозой рилпивирина, тенофовира, эмтрицитабина.

Механизм действия

Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир, обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита B.

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфага и тенофовира дифосфата, соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, гак и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК.

Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Рилпивирин не ингибирует клеточную α и β ДНК-полимеразу человека и митохондриальную γ ДНК-полимеразу.

Противовирусная активность in vitro

Комбинация эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре.

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линии лимфобластоидных клеток, линии клеток MAGI-CCR5 и на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения 50 % эффективной концентрации (EC₅₀) эмтрицитабина были в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкмоль. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, и G ВИЧ-1 (диапазон значений EC₅₀ от 0,007 до 0,075 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений EC₅₀ от 0,007 до 1,5 мкмоль).

В исследованиях комбинации эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (делавирдин, эфавиренз. невирапин и рилпивирин) и ингибиторами протеазы (ИП) (ампренавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Рилпивирин проявляет активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа на остро инфицированной T-клеточной линии с медианой значения EC₅₀ ВИЧ-1/IIIB 0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Хотя in vilro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 со значениями EC₅₀ в диапазоне от 2,510 до 10,830 нмоль (от 920 до 3970 нг/мл), в отсутствии клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ-2 рилпивирина гидрохлоридом.

Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ-1 группы M (подтип А, В, С, D, F, G, Н) со значениями EC₅₀ в диапазоне от 0,07 до 1,01 нмоль (от 0,03 до 0,37 нг/мл) и первичных изолятов группы O со значениями EC₅₀ в диапазоне от 2,88 до 8,45 нмоль (от 1,06 до 3,10 нг/мл).

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, в основном на моноцитах/макрофагах и на лимфоцитах периферической крови. Значения EC₅₀ тенофовира были в диапазоне от 0,04 до 8,5 мкмоль.

Тенофовир демонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (диапазон значений EC₅₀ от 0,5 до 2,2 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений EC₅₀ от 1,6 мкмоль до 5,5 мкмоль).

В исследованиях комбинации тенофовира с НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ИП (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Резистентность

Клеточная культура

Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или М1841 обратной транскриптазы (ОТ) для эмтрицитабина или в кодоне K65R обратной транскриптазы для тенофовира. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/I демонстрировали перекрёстную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудипу, тенофовиру, залцитабину и зидовудину.

Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабииу, и тенофовиру. Тенофовир не должен применяться у пациентов с K65R мутацией ВИЧ-1. ВИЧ-1 с мутациями в кодонах K65R, M184V и K65R+M184V остаётся полностью чувствительным к рилпивирину.

Резистентные к рилпивирину и к ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ-1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались такие связанные с резистентностью мутации, как L100I, К101Е, V1081, Е138К, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.

С учётом всех имеющихся in vitro и in vivo данных у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность комбинации Рилпивирин + Тенофовир + Эмтрицитабин могут влиять следующие мутации: K65R, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Ml841, M184V, H221Y, F227C, M230I и M230L (при их выявлении до начала лечения). Эти, связанные с резистентностью, мутации должны учитываться только при использовании комбинации Рилпивирин + Тенофовир + Эмтрицитабин для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Эти связанные с резистентностью мутации были выявлены по данным in vivo только у пациентов, ранее не получавших лечение, и поэтому не могут использоваться для прогнозирования активности комбинации Рилпивирин + Тенофовир + Эмтрицитабин у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии.

Как и при использовании других антиретровирусных средств, на фоне приёма комбинации Рилпивирин + Тенофовир + Эмтрицитабин должно проводиться исследование генотипической резистентности.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

В объединённом анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (С209 и С215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир+рилпивирин у 62 пациентов была установлена вирусологическая неудача терапии, при этом информация по развитию резистентности была доступна для 54 из 62 пациентов. Были установлены аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов: V90I, K101E, E138K/Q, Y181C, V189I и H221Y. Однако наличие таких мутаций как V90I и V189I не оказало влияние на эффективность лечения. У более чем 3-х пациентов во время терапии были выявлены мутации, связанные с резистентностью к НИОТ: K65R, К70Е, M184V/I и K219E.

Перекрёстная резистентность

При развитии устойчивости ВИЧ-1 к рилпивирину не отмечается развития перекрёстной устойчивости к эмтрицитабину и тенофовиру и наоборот.

Резистентность на клеточной культуре

Эмтрицитабин

Резистентные к эмтрицитабину штаммы с замещением в кодоне M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Штаммы вирусов с замещениями, обуславливающими снижение чувствительности к ставудину, и с мутациями резистентности к аналогам зидовудииа-тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74V), оставались чувствительными к эмтрицитабину. ВИЧ-1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим ННИОТ, оставались чувствительными к эмтрицитабину.

Рилпивирин

В группе из 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВИЧ-1 с мутацией резистентности к ННИОТ в одном кодоне ОТ, включая наиболее распространенные K103N и Y181C мутации, рилпивирин демонстрировал противовирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов. Мутациями резистентности в одном кодоне, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были: К101Р и Y181V/I.

Тенофовир

Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, при сохранении чувствительности к зидовудину.

У пациентов с тремя и более мутациями резистентности ВИЧ-1 к аналогам зидовудина-тимидина, включая M41L или L210W, отмечалось снижение уровня ответной реакции на тенофовир.

Вирусологический ответ на тенофовир не был снижен у пациентов с ВИЧ-1 инфекцией и с мутацией M184V, связанной с резистентностью к абакавиру/эмтрицитабину/ламивудину. Пациенты с мутациями K103N и Y181C, или с замещениями, связанными с резистентностью к рилпивирину и ННИОТ, были чувствительны к тенофовиру.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

В объединённом анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (C209 и C215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир+рилпивирин, у 54 пациентов с вирусологической неудачей терапии была доступна фенотипическая информация по развитию резистентности, 37 пациентов в процессе лечения потеряли чувствительность к эмтрицитабину. 29 — к рилпивирину и 2 — к тенофовиру, соответственно. Среди этих больных, 37 были устойчивы к ламивудину, 28 к этравирину, 26 к эфавирензу, и 12 к невирапипу. В некоторых случаях наблюдалось снижение чувствительности кабакавиру и/или диданозину.

Абсорбция

Биоэквивалентность комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир в виде одной таблетки, покрытой плёночной оболочкой, и комбинации одной капсулы эмтрицитабина 200 мг, одной таблетки, покрытой плёночной оболочкой, рилпивирина (в виде гидрохлорида) 25 мг и одной таблетки, покрытой плёночной оболочкой, тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) 245 мг определялась при применении однократных доз после еды у здоровых добровольцев.

Приём комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир вместе с лёгким приёмом пищи (390 ккал, 12 г жира) или со стандартным приёмом пищи (540 ккал, 21 г жира) вызывал увеличение концентрации рилпивирина и тенофовира в плазме. Максимальная плазменная концентрация (C_max) и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») рилпивирина увеличивались на 34 и 9 % при применении с лёгким приёмом пищи и на 26 и 16 % при применении со стандартным приёмом пищи соответственно. C_max и AUC тенофовира увеличивались на 12 и 28 % при применении с лёгким приёмом пищи и на 32 и 38 % при применении со стандартным приёмом пищи соответственно. Концентрация эмтрицитабина не зависела от приёма пищи. После перорального приёма комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир вместе с пищей эмтрицитабин быстро и интенсивно всасывался в желудочно-кишечном тракте, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) составляло 2,5 часа.

C_max тенофовира в плазме наблюдается в течение 2 часов, а рилпивирина — обычно достигается в течение 4–5 часов. После перорального приёма тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ-инфицированными пациентами, он быстро всасывается и превращается в тенофовир. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в дозе 200 мг в виде твёрдых капсул составляла 93 %. Нет данных об абсолютной биодоступности рилпивирина.

Для оптимального уровня абсорбции комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир должна приниматься вместе с пищей.

Распределение

После внутривенного введения объём распределения (V_d) отдельных компонентов комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир — эмтрицитабина и тенофовира — примерно составил 1 400 и 800 мл/кг соответственно. После перорального приёма эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло <4 % и не зависело от концентрации в диапазоне 0,02–200 мкг/мл.

In vitro связывание рилпивирина с белками плазмы составляет примерно 99,7 %, в основном за счёт связи с альбуминами. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови было менее 0,7 и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовира 0,01–25 мкг/мл.

Метаболизм

Эмтрицитабин подвергается неполному метаболизму в организме. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (примерно 9 % дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (примерно 4 % дозы). In vitro эксперименты показывают, что рилпивирина гидрохлорид подвергается в основном окислительному метаболизму, опосредованному ферментной системой изофермента цитохрома P450 (CYP3A). In vitro исследования продемонстрировали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный любым из основных изоферментов CYP450, участвующих в биотрансформации. Кроме этого, эмтрицитабин не ингибирует УДФ-ГТ (фермент, ответственный за глюкуронизацию).

Выведение

Эмтрицитабин в основном экскретируется почками (примерно 86 %) и через кишечник (примерно 14 %). 13 % дозы эмтрицитабина было обнаружено в моче в виде трёх метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем был равен 307 мл/мин. T_½после перорального применения эмтрицитабина составлял примерно 10 часов.

Конечный период полувыведения (T_½) рилпивирина составлял примерно 45 часов. После применения однократной пероральной дозы ¹⁴C-рилпивирина, радиоактивные дозы были обнаружены в кале и моче в среднем в количестве 85 и 6,1 % соответственно. В кале неизменённый рилпивирин составлял в среднем 25 % от принятой дозы. В моче были выявлены лишь незначительные концентрации рилпивирина (<1 % дозы).

Тенофовир в основном экскретируется почками, как в результате фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта (транспортёр органических ионов человека 1 (hOAT1). Примерно 70–80 % от принятой дозы экскретируется в неизменённом виде с мочой после внутривенного применения. Кажущийся клиренс тенофовира составляет в среднем примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс должен составлять примерно 210 мл/мин, что превышает СКФ. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приёма T_½ составляет в среднем 12–18 часов.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остаётся сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет).

Пол

Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах рилпивирина у мужчин и женщин.

Раса

Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у пациентов с различным этническим происхождением.

Дети

В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорождённых, детей и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Фармакокинетические параметры рилпивирина и тенофовира у детей и подростков в настоящее время изучаются. В связи с недостаточностью клинических данных рекомендации по дозированию у детей не могут быть предоставлены.

Нарушение функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, и их плазменные концентрации увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек. Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Рилпивирин в незначительной степени выводится почками. В этой связи не ожидается, что нарушение функции почек окажет влияние на выведение рилпивирина. Так как рилпивирин в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то не ожидается его значительного выведения при проведении гемодиализа или перитонеального диализа. Ограниченные данные клинических исследований подтверждают возможность приёма комбинации Эмтрицитабин + Рилпиварин + Тенофовир 1 раз в день пациентами с нарушением функции почек лёгкой степени (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Однако у пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов комбинации Эмтрицитабин + Рилпиварин + Тенофовир — эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Поэтому комбинация Эмтрицитабин + Рилпиварин + Тенофовир должна использоваться у таких пациентов только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.

Комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир противопоказана пациентам с нарушением функции почек средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин). Данной группе пациентов необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира, что неосуществимо при использовании данной комбинации.

Фармакокинетические параметры определялись в основном после применения однократных доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг ВИЧ-неинфицированным пациентам с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Степень тяжести нарушения функции почек определялась в соответствии с исходным клиренсом креатинина (нормальная функция почек при клиренсе креатинина >80 мл/мин, нарушение функции почек лёгкой степени при клиренсе креатинина 50–79 мл/мин; нарушение функции почек средней степени при клиренсе креатинина 30–49 мл/мин и нарушение функции почек тяжёлой степени при клиренсе креатинина 10–29 мл/мин).

Средняя экспозиция (разброс значений отношения максимальных концентраций, коэффициент вариации, V_σ, %) эмтрицитабина повышалась с 12 (25 %) мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6 %), 25 (23 %) и 34 (6 %) мкг×ч/мл у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени соответственно.

Средняя экспозиция (V_σ, %) тенофовира повышалась с 2 185 (12 %) мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3 064 (30 %), 6 009 (42 %) и 15 985 (45 %) нг×ч/мл у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени соответственно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требовался гемодиализ, экспозиция между диализными сессиями устойчиво повышалась в течение 72 часов до 53 мкг×ч/мл (19 %) у эмтрицитабина и в течение 48 часов до 42 857 нг×ч/мл (29 %) у тенофовира.

Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Экскреция рилпивирина почками незначительна. У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой или терминальной стадии концентрация рилпивирина в плазме может повышаться из-за вторичного изменения абсорбции, распределения и/или метаболизма вследствие нарушения функции почек. Поскольку рилпивирин имеет высокий уровень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться из организма при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени средней степени не требуется коррекция дозы комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир, но её следует с осторожностью назначать этой группе пациентов. Комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не изучалась у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью). Поэтому её противопоказано применять у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени.

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с различной степенью нарушения функции печени.

Рилпивирина гидрохлорид метаболизируется и элиминируется в основном печенью. Уровень воздействия многократных доз рилпивирина был на 47 % выше у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени (класс A по шкале Чайлд-Пью) и на 5 % выше у больных с печёночной недостаточностью средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с соответствующими контрольными группами. Применение рилпивирина не изучалось у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью). Однако нельзя исключить, что воздействие фармакологически активного несвязанного рилпивирина значимо повышается при печёночной недостаточности средней степени.

Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг применялась у ВИЧ-инфицированных пациентов с различной степенью нарушения функции печени, определявшейся в соответствии со шкалой Чайлд-Пью. Фармакокинетические параметры тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печёночной недостаточностью, указывая на отсутствие необходимости коррекции дозы у этих больных. Средние значения (V_σ, %) C_max и AUC_o-∞ тенофовира составили 223 (34,8 %) нг/мл и 2 050 (50,8 %) нг×ч/мл соответственно у пациентов с нормальной функцией печени в сравнении с 289 (46 %) нг/мл и 2 310 (43,5 %) нг×ч/мл у больных с печёночной недостаточностью средней степени и 305 (24,8 %) н×гч/мл и 2 740 (44 %) нг×ч/мл у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени.

Сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита B и/или гепатита C

В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у пациентов с гепатитом B были схожими с теми, что наблюдались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита B и/или C, не оказывает значимое влияние на уровень воздействия рилпивирина.

Лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1, в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл.

Повышенная чувствительность к рилпивирину, тенофовиру, эмтрицитабину, детский возраст до 18 лет, нарушение функции почек средней и тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл/мин), нарушение функции печени тяжёлой степени тяжести (класс C по Чайлд-Пью), период грудного вскармливания, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

Одновременное применение комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир со следующими лекарственными средствами:

• содержащие монокомпоненты указанной выше комбинации;
• ННИОТ;
• противосудорожные — карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
• противотуберкулёзные — рифабутин, рифампицин, рифапентин;
• ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;
• глюкокортикостероиды системного действия — дексаметазон (при приёме более чем одной дозы);
• на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
• диданозин;
• аналоги цитидина (ламивудин);
• адефовира дипивоксил;
• обладающими нефротоксичностью (аминогликозиды, амфотерицин B) или оказывающими нефротоксическое действие (фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (в том числе алдеслейкин), или вскоре после их отмены.

Нарушение функции печени средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью), возраст старше 65 лет, нарушение функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), одновременное применение с лекарственными средствами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов, антацидами (например, магния или алюминия гидроксид, кальция карбонат), ингибиторами изоферментов P450, субстратами P-gp (дигоксин, метформин, дабигатрана этексилат).

Применение при беременности

Не имеется клинических данных об использовании комбинации Рилпивирин + Тенофовир + Эмтрицитабин у беременных женщин. Однако умеренное количество данных (300–1 000 исходов беременности) указывает на отсутствие врождённых пороков развития плода или неонатальной токсичности при использовании эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Исследования у животных показали отсутствие репродуктивной токсичности (при использовании компонентов комбинации Рилпивирин + Тенофовир + Эмтрицитабин), а также небольшое количество случаев проникновения рилпивирина через плаценту. Неизвестно, проникает ли рилпивирин через плаценту у беременных женщин. При использовании рилпивирина у крыс и кроликов не наблюдалось признаков тератогенностн.

Препарат не должен использоваться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Было показано, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных об экскреции рилпивирина с грудным молоком у женщин не имеется. Не имеется достаточных данных о влиянии компонентов комбинации Рилпивирин + Тенофовир + Эмтрицитабин на новорождённых/детей. Поэтому препарат не должен использоваться женщинами во время грудного вскармливания.

Для исключения передачи ВИЧ новорождённому рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.

Внутрь.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Наиболее часто регистрировавшимися побочными реакциями, вероятно связанными с приёмом рилпивирина гидрохлорида, эмтрицитабина, тенофовира дизопроксила фумарата, были тошнота (9 %), головокружение (8 %), необычные сновидения (7 %), головная боль (6 %), диарея (5 %) и бессонница (5 %). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этих исследованиях соответствовал предшествующему опыту использования этих ЛС, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.

Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, что иногда приводило к костным нарушениям (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у больных, получающих комбинацию Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактатацидоза, тяжёлой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофии.

Отмена комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом B может сопровождаться тяжёлым обострением гепатита.

Побочные реакции комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Эмтрицитабин: часто — нейтропения, нечасто — анемия¹.

Рилпивирина гидрохлорид: часто — снижение количества лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа тромбоцитов.

Со стороны иммунной системы

Эмтрицитабин: часто — аллергические реакции.

Рилпивирина гидрохлорид: нечасто — воспалительный синдром восстановления иммунитета.

Со стороны обмена веществ и питания

Эмтрицитабин: часто — гипергликемия, гипетриглицеридемия.

Рилпивирина гидрохлорид: очень часто — повышение концентрации общего холестерина (натощак), повышение концентрации ЛПНП (натощак); часто — снижение аппетита, повышение концентрации триглицеридов.

Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто — гипофосфатемия²; нечасто — гипокалиемия²; редко — лактатацидоз.

Нарушение психики

Эмтрицитабин: часто — бессонница, необычные сновидения.

Рилпивирина гидрохлорид: часто — депрессия, бессонница, необычные сновидения, нарушение сна, подавленное настроение.

Со стороны нервной системы

Эмтрицитабин: очень часто — головная боль; часто — головокружение.

Рилпивирина гидрохлорид: очень часто — головная боль; часто — головокружение, сонливость.

Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто — головокружение; часто — головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Эмтрицитабин: очень часто — диарея, тошнота; часто — повышение активности амилазы, включая повышение активности панкреатической амилазы, повышение активности липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсия.

Рилпивирина гидрохлорид: очень часто — тошнота, повышение активности панкреатической амилазы; часто — боль в животе, рвота, повышение активности липазы, дискомфорт в животе, сухость во рту.

Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто — диарея, рвота, тошнота; часто — боль в животе, вздутие живота, метеоризм; нечасто — панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Эмтрицитабин: часто — повышение активности АСТ и/или АЛТ, гипербилирубинемия.

Рилпивирина гидрохлорид: очень часто — повышение активности АСТ и/или АЛТ; часто — повышение концентрации билирубина.

Тенофовира дизопроксила фумарат: часто — повышение активности АСТ и/или АЛТ; редко — жировая инфильтрация печени, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Эмтрицитабин: часто — сыпь, в том числе везикулобулезная, пустулезная, макулопапулёзная, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации)¹; нечасто — ангионевротический отёк³.

Рилпивирина гидрохлорид: часто — сыпь.

Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто — сыпь; редко — ангионевротический отёк³.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Эмтрицитабин: очень часто — повышение активности креатинкиназы.

Тенофовира дизопроксила фумарат: нечасто — рабдомиолиз², мышечная слабость²; редко — остеомаляция (проявляющаяся в виде костной боли и иногда способствующая развитию переломов)^{2, 3}, миопатия².

Со стороны функции почек и мочевыводящих путей

Тенофовира дизопроксила фумарат: нечасто — повышение концентрации креатинина, протеинурия редко — почечная недостаточность (острая и хроническая), острый канальцевый некроз, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит³), нефрогенный несахарный диабет.

Нарушения общего состояния и реакции в месте применения

Эмтрицитабин: часто — боль, астения.

Рилпивирина гидрохлорид: часто — усталость.

Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто — астения.

¹При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (повышенная пигментация) очень часто.

²Эта побочная реакция может возникнуть как осложнение проксимальной тубулопатии. В отсутствии данного состояния она не считается связанной с применением тенофовира дизопроксила фумарата.

³Данная побочная реакция была выявлена при постмаркетинговом наблюдении, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Частотная категория оценивалась на основании статистических расчётов, исходя из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию эмтрицитабина в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (N=1563) или в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата и в программе расширенного доступа (N=7319).

Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, ЛПВП (натощак) — 4 мг/дл, ЛПНП (натощак) — 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) — 7 мг/дл.

Концентрация креатинина в сыворотке крови

В ходе клинических исследований 3-й фазы в течение первых четырёх недель терапии рилпивирином наблюдалось увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, при этом концентрация креатинина оставалась стабильной вплоть до 48-й недели. После 48 недель терапии в среднем показатели составили 0,09 мг/дл (диапазон от -0,2 до 0,62 мг/дл). У пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени повышение концентрации креатинина в сыворотке крови было сопоставимым с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один пациент не прекратил терапию по причине увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение функции почек

Поскольку комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир может вызывать повреждение почек, рекомендуется контролировать показатели функции почек.

Взаимодействие с диданозином

Противопоказано совместное применение комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир и диданозина, поскольку это приводит к 40–60 % повышению системного воздействия диданозина, что может повысить риск развития связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактатацидоза, иногда со смертельным исходом.

Дислипидемия, липодистрофия и обменные нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение подкожно-жирового слоя (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов, которое проявляется потерей подкожной жировой клетчатки на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накоплением висцерального жира, гипертрофией молочной железы и скоплением подкожного жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

В начале комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие в организме оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и дополнительного лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения.

Остеонекроз

Случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с общепризнанными факторами риска, с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этой нежелательной реакции неизвестна.

Лактатацидоз и тяжёлая гепатомегалия с жировой инфильтрацией печени

При использовании нуклеозидных аналогов сообщалось о развитии лактатацидоза, обычно сопровождающегося жировой инфильтрацией печени. Лечение нуклеозидными аналогами должно быть отменено в случае появления гиперлактатемии и метаболического/лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого увеличения активности печёночных трансаминаз.

Обострение гепатита после отмены лечения

Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В после отмены комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир.

Коинфекция ВИЧ/вирусный гепатит B или ВИЧ/вирусный гепатит C

Профиль безопасности эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с коинфекцией ВИЧ/вирусный гепатит B и ВИЧ /вирусный гепатит C был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без коинфекции. Тем не менее, как и ожидалось, повышение активности AЛT и ACT у данной группы пациентов встречалось чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

При возникновении передозировки состояние пациента должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков токсичности. Также, при необходимости, должна проводиться стандартная поддерживающая терапия, включающая наблюдение за клиническим состоянием, контроль основных показателей состояния организма и данных ЭКГ (длина интервала QT).

Специфического антидота нет. До 30 % дозы эмтрицитабина и примерно 10 % дозы тенофовира может быть выведено из организма с помощью гемодиализа. Нет данных о возможности выведения эмтрицитабина или тенофовира из организма с помощью перитонеального диализа. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связывающейся способностью с белками плазмы крови, диализ в случае передозировки неэффективен.

Для удаления невсосавшегося в желудочно-кишечном тракте рилпивирина гидрохлорида также может быть использован активированный уголь.

Исследований лекарственного взаимодействия с комбинацией Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не проводилось. Поскольку в комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир содержатся эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид и тенофовира дизопроксила фумарат, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими препаратами, могут возникать и при применении данной комбинации. Исследования лекарственного взаимодействия с этими лекарственными средствами проводились только у взрослых пациентов.

Рилпивирин метаболизируется главным образом с помощью изофермента P450 (CYP3A). Поэтому лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие активность изофермента CYP3A, могут влиять на клиренс рилпивирина.

Лекарственные средства, противопоказанные для совместного применения

Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир и препаратов, индуцирующих активность изоферментов CYP3A, что может приводить к снижению терапевтического эффекта данной комбинации.

Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир с ингибиторами протонного насоса (из-за повышения pH в желудке), что может приводить к снижению терапевтического эффекта данной комбинации.

Диданозин

Одновременный приём комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир и диданозина противопоказан. Комбинацию Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир противопоказано применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими любой из компонентов этой комбинации: эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид или тенофовира дизопроксила фумарат.

Комбинацию Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир противопоказано применять одновременно с другими аналогами цитидина, например ламивудином. Комбинацию Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не следует назначать одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Препараты, которые выводятся почками

Поскольку эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся почками, совместное применение комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир с препаратами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых лекарственных средств.

Комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не должна применяться одновременно с нефротоксичными средствами или вскоре после их отмены. К таким лекарственным средствам, наряду с другими, относятся аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (алдеслейкин).

Другие ННИОТ

Противопоказано совместное применение комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир с другими ННИОТ.

Препараты, рекомендуемые для совместного применения с осторожностью

При совместном применении комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир с препаратами, ингибирующими активность изофермента CYP3A, отмечалось повышение концентрации рилпивирина в плазме.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир должна использоваться с осторожностью при совместном применении с препаратами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт». Имеется ограниченная информация относительно возможности фармакодинамического взаимодействия между рилпивирином и препаратами, удлиняющими интервал QTc на ЭКГ. В исследовании с участием здоровых добровольцев применение сверхтерапевтических доз рилпивирина (75 и 300 мг 1 раз в день) сопровождалось удлинением интервала QTc на ЭКГ.

Субстраты P-gp

Комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир должна назначаться с осторожностью с лекарственными средствами, являющимися субстратами P-gp (например, дигоксин и дабигатран). Рилпивирин ингибирует активность P-gp in vitro. Клиническая значимость этого ингибирования неизвестна. Рилпивирин может подавлять активность P-gp в кишечнике и влиять на метаболизм лекарственных средств, транспортируемых P-gp в кишечнике, например на концентрацию дабигатрана. Это может привести к повышению концентрации в плазме таких препаратов. Рилпивирин ингибирует активную канальцевую секрецию креатинина в почках. Благодаря этому же механизму может быть повышена экспозиция метформина в крови. В начале или после окончания совместного применения рилпивирина и метформина состояние пациентов должно тщательно контролироваться.

Другие виды взаимодействия

Ниже перечислены фармакокинетические взаимодействия между отдельными компонентами комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир и совместно применяемыми препаратами, а также рекомендации по одновременному применению данной комбинации с другими лекарственными средствами.

Антиретровирусные средства — ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ или ННИОТ) (одновременный приём комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир и диданозина не рекомендуется)

Диданозин/эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Диданозин (400 мг 1 раз в день)/рилпивирин¹

Диданозин: увеличение AUC на 12 %, отсутствие изменения C_max. Рилпивирин: отсутствие изменений AUC, C_min и C_max.

Диданозин/тенофовира дизопроксила фумарат

Одновременный приём тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40–60 % увеличению системного воздействия диданозина, что может привести к повышению риска нежелательных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом. Совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в день связано со значимым снижением количества CD4 клеток, возможно вследствие внутриклеточного взаимодействия, повышающего концентрацию фосфорилированного (активного) диданозина. Совместное назначение сниженной дозы диданозина 250 мг с тенофовира дизопрокси¬ла фумаратом сопровождалось сообщениями о высокой частоте вирусологи¬ческой неэффективности при использовании нескольких изучаемых комбинированных лекарственных форм для лечения ВИЧ-1-инфекции.

Антиретровирусные средства — ингибиторы протеазы, усиленные низкой дозой ритонавира (одновременный приём комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир с усиленными ритонавиром ингибиторами протеазы вызывает повышение концентрации рилпивирина в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A). Коррекция дозы не требуется)

Атазанавир/ритонавир/эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Атазанавир/ритонавир/рилпивирин

Взаимодействие не изучалось.

Атазанавир (300 мг 1 раз в день)/ритонавир (100 мг 1 раз в день)/тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз в день)

Атазанавир: уменьшение AUC на 25 %, C_max на 28 % и C_min на 26 %. Тенофовир: увеличение AUC на 37 %, C_max на 34% и C_min на 29 %.

Дарунавир/ритонавир/эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Дарунавир (800 мг 1 раз в день)/ритонавир (100 мг 1 раз в день)/рилпивирин

Дарунавир: отсутствие изменения AUC, уменьшение C_min на 11 %, отсутствие изменения C_max. Рилпивирин: увеличение AUC на 130 %, C_max на 79 % и C_min на 178 %.

Дарунавир (300 мг 1 раз в день)/ритонавир (100 мг 1 раз в день)/тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз в день)

Дарунавир: отсутствие изменений AUC и C_min. Тенофовир: увеличение AUC на 22 % и C_min на 37 %.

Лопинавир/ритонавир/эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Лопинавир (400 мг 1 раз в день)/ритонавир (100 мг 2 раза в день)/рилпивирин¹ (мягкие капсулы)

Лопинавир: отсутствие изменения AUC и C_max, уменьшение C_min на 11 %. Рилпивирин: Увеличение AUC на 52 %, C_min на 74 % и C_max на 29 %.

Лопинавир (400 мг 1 раз в день)/ритонавир (100 мг 2 раза в день)/тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз в день)

Лопинавир/ритонавир: отсутствие изменения AUC, C_max и C_min. Тенофовир: Увеличение AUC на 32 %, C_min на 51 %, отсутствие изменения C_max.

Антиретровирусные средства — антагонисты рецептора CCR5 (не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия. Коррекция дозы не требуется)

Маравирок/эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Маравирок/рилпивирин

Взаимодействие не изучалось.

Маравирок (300 мг 2 раза в день)/тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз в день)

Отсутствие изменения AUC и C_max. Концентрация тенофовира не измерялась, взаимодействия не ожидается.

Антиретровирусные средства — ингибиторы интегразы (не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия. Коррекция дозы не требуется)

Ралтегравир/эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Ралтегравир/рилпивирин

Взаимодействие не изучалось.

Ралтегравир (400 мг 2 раза в день)/тенофовира дизопроксила фумарат

Ралтегравир: увеличение AUC на 49 %, C_12 ч на 3 % и C_max на 64 % (механизм взаимодействия неизвестен). Тенофовир: уменьшение AUC на 10 %, C_12 ч на 13 % и C_max на 23 %.

Другие противовирусные средства

Рибавирин

Взаимодействие с другими компонентами комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не изучалось. Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия. Коррекция дозы не требуется.

Телапревир/рилпивирин

Телапревир: уменьшение AUC на 5 %, C_min на 11 % и C_max на 3 %. Рилпивирин: увеличение AUC на 78 %, C_min на 93 % и C_max на 49 %. Совместное применение комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир и телапревира может вызывать увеличение концентрации рилпивирина в плазме. Коррекция дозы не требуется.

Противогрибковые средства (сопутствующее использование комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир с азольными противогрибковыми средствами может вызывать повышение концентрации рилпивирина в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A). При дозе рилпивирина 25 мг коррекция дозы не требуется)

Кетоконазол/эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Кетоконазол (400 мг 1 раз в день) (флуконазол², итраконазол², позаконазол², вориконазол²)/рилпивирин¹

Кетоконазол: уменьшение AUC на 24 %, C_min на 66 %, отсутствие изменения C_max. Рилпивирин: увеличение AUC на 49 %, C_min на 76 % и C_max на 30 %.

Кетоконазол/тенофовира дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Антимикобактериальные средства

Рифабутин/эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось. При совместном применении комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир с рифабутином возможно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир. В случае необходимости совместного применения комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир и рифабутина рекомендуется дополнительно принимать 25 мг рилпивирина в день в течение всего периода совместного применения с рифабутином.

Рифабутин (300 мг 1 раз в день)/рилпивирин¹

Рифабутин: отсутствие изменений AUC, C_max и C_min. 25-O-дезацетилрифабутин: отсутствие изменений AUC, C_min и C_max. Рилпивирин (25 мг 1 раз в день): уменьшение AUC на 42%, C_min на 48 % и C_max на 31 %. Рилпивирин (50 мг 1 раз в день): увеличение AUC на 16 %, отсутствие изменения C_min, увеличение C_max на 43 % (по сравнению с приёмом 25 мг рилпивирина 1 раз в день без каких-либо других препаратов). При совместном применении комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир с рифабутином возможно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир. В случае необходимости совместного применения комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир и рифабутина рекомендуется дополнительно принимать 25 мг рилпивирина в день в течение всего периода совместного применения с рифабутином.

Рифабутин/тенофовира дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось. Вместе с прекращением приёма рифабутина необходимо отменить дополнительный приём 25 мг рилпивирина.

Рифампицин/эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось. Комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не должна использоваться в комбинации с рифампицином, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир.

Рифампицин (600 мг 1 раз в день)/рилпивирин¹ (рифапентин²)

Рифампицин: отсутствие изменения AUC и C_max. 25-Дезацетилрифампицин: уменьшение AUC на 9 %, отсутствие изменения C_max. Рилпивирин: уменьшение AUC на 80 %, C_min на 89 % и C_max на 69 %. Комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не должна использоваться в комбинации с рифампицином, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир.

Рифампицин (600 мг 1 раз в день)/тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз в день)

Рифампицин: отсутствие изменений AUC и C_max. Тенофовир: отсутствие изменений AUC и C_max. Комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не должна использоваться в комбинации с рифампицином, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир.

вызвать повышение концентрации рилпивирина в плазме (ингибирование активности изоферментов CYP3А). Если имеется возможность, следует обсудить вопрос об использовании альтернативных средств, например азитромицина)

Кларитромицин/эритромицин/тролеандомицин

Взаимодействие с каким-либо компонентом комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не изучалось.

Противосудорожные средства (комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не должна использоваться в сочетании с противосудорожными препаратами, поскольку при совместном применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир)

Карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин

Взаимодействие с каким-либо компонентом комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не изучалось.

Глюкокортикостероиды (комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не должна использоваться совместно с системным дексаметазоном, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности комбинации эмтрицитабин + рилпивирин +тенофовир. Следует обсудить вопрос об использовании альтернативных препаратов, особенно при длительном лечении)

Дексаметазон (системный, за исключением использования однократных доз)

Взаимодействие с каким-либо компонентом комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не изучалось.

Ингибиторы протонного насоса (комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не должна использоваться совместно с ингибиторами протонного насоса, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (снижение всасывания, повышение pH желудка). Это может привести к снижению терапевтической эффективности комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир)

Омепразол/эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Омепразол (20 мг 1 раз в день) (лансопразол², рабепразол², пантопразол², эзомепразол²)/рилпивирин¹

Омепразол: уменьшение AUC на 14 % и C_max на 14 %. Рилпивирин: уменьшение AUC на 40 %, C_min на 33 % и C_max на 40%.

Омепразол/тенофовира дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Антагонисты H₂-гистаминовых рецепторов (комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир должна использоваться с особой осторожностью совместно с антагонистами H₂-рецепторов, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (снижение всасывания, повышение pH желудка). Должны использоваться только те антагонисты H₂-рецепторов, которые можно применять 1 раз в день. Следует строго следить за схемой дозирования антагонистов H₂-рецепторов, которые должны назначаться как минимум за 12 часов до или через 4 часа после применения комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир)

Фамотидин/эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Фамотидин (однократная доза 40 мг за 12 часов до приема рилпивирина) (циметидин², низатидин², ранитидин²)/рилпивирин¹

Рилпивирин: уменьшение AUC на 9 %, отсутствие изменения C_max.

Фамотидин (однократная доза 40 мг за 2 часа до приема рилпивирина)/рилпивирин¹

Рилпивирин: уменьшение AUC на 76 % и C_max на 85 %.

Фамотидин (однократная доза 40 мг через 4 часа после приема рилпивирина)/рилпивирин¹

Рилпивирин: увеличение AUC на 13 % и C_max на 21 %.

Фамотидин/тенофовира дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Антацидные средства

Антациды (например магния гидроксид, алюминия гидроксид или кальция карбонат)

Взаимодействие с каким-либо компонентом комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не изучалось. Комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир должна использоваться с осторожностью в сочетании с антацидами, поскольку при сопутствующем назначении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (снижение всасывания, повышение pH желудка). Антациды должны назначаться либо как минимум за 2 часа до, либо через 4 часа после получения комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир.

Наркотические анальгетики (при одновременном приёме метадона и комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир коррекция дозы не требуется. Однако рекомендуется наблюдать за клиническим состоянием пациента, поскольку некоторым больным может потребоваться коррекция поддерживающей дозы метадона)

Метадон/эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Метадон (60–100 мг 1 раз в день, индивидуализированная доза)/рилпивирин

R(-)-метадон: уменьшение AUC на 16 %, C_min на 22 % и C_max на 14 %. Рилпивирин: отсутствие изменений AUC, C_min и C_max (на основании исторического контроля).

Метадон/тенофовира дизопроксила фумарат

Метадон: отсутствие изменений AUC, C_min и C_max. Тенофовир: отсутствие изменений AUC, C_min и C_max.

Ненаркотические анальгетики (коррекция дозы не требуется)

Парацетамол/эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Парацетамол (однократная доза 500 мг)/рилпивирин¹

Парацетамол: отсутствие изменений AUC и C_max. Рилпивирин: отсутствие изменений AUC и C_max, увеличение C_min на 26%.

Парацетамол/тенофовира дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

Пероральные контрацептивы (коррекция дозы не требуется)

Этинилэстрадиол/норэтиндрон/эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Этинилэстрадиол (0,035 мг 1 раз в день)/рилпивирин. Норэтиндрон (1 мг 1 раз в день)/рилпивирин

Этинилэстрадиол: отсутствие изменений AUC и C_min, увеличение C_max на 17 %. Норэтиндрон: отсутствие изменений AUC, C_min и C_max. Рилпивирин: отсутствие изменений AUC, C_min и C_max (на основании исторического контроля).

Этинилэстрадиол/норэтиндрон/тенофовира дизопроксила фумарат

Этинилэстрадиол: отсутствие изменений AUC и C_max. Тенофовир: отсутствие изменений AUC и C_max.

Антиаритмические средства

Дигоксин

Взаимодействие с каким-либо компонентом комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не изучалось. Может повыситься концентрация дигоксина в плазме (ингибирование P-gp в кишечнике). Рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина в крови при совместном назначении с комбинацией Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир.

Антикоагулянты

Дабигатран

Взаимодействие с каким-либо компонентом комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не изучалось. Дабигатран следует с осторожностью назначать вместе с комбинацией Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир, поскольку предполагается повышение концентрации дабигатрана в плазме крови (ингибирование P-gp в кишечнике).

Гипогликемические средства

Метформин (однократная доза 850 мг)/рилпивирин

Метформин: отсутствие изменений AUC и C_max. Коррекция дозы не требуется.

Препараты растительного происхождения

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Не проводилось иследований взаимодействия ни с одним из активных компонентов комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир. Комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не должна использоваться в сочетании с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку при сопутствующем назначении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме. Это может привести к снижению терапевтической эффективности комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (коррекция дозы не требуется)

Аторвастатин/эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Аторвастатин (40 мг 1 раз в день)/рилпивирин¹

Аторвастатин: отсутствие изменения AUC, уменьшение C_min на 15 %, увеличение C_max на 35 %. Рилпивирин: отсутствие изменений AUC и C_min, уменьшение C_max на 9 %.

Ингибиторы ФДЭ-5 (коррекция дозы не требуется)

Силденафил/эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Силденафил (однократная доза 50 мг) (варденафил², тадалафил²)/рилпивирин

Силденафил: отсутствие изменений AUC и C_max. Рилпивирин: отсутствие изменений AUC, C_min и C_max.

Силденафил/тенофовира дизопроксила фумарат

Взаимодействие не изучалось.

¹В исследовании лекарственного взаимодействия использовалась доза, превышавшая рекомендованную для оценки максимального эффекта рилпивирина гидрохлорида на концентрацию совместно назначаемого лекарственного средства. Указания по дозированию применимы к рекомендованной дозе рилпивирина 25 мг 1 раз в день.

²Препараты одного класса, у которых можно прогнозировать похожее лекарственное взаимодействие.

Исследования, проводившиеся с другими препаратами

Эмтрицитабин

In vitro эмтрицитабин не подавляет метаболизм, опосредованный воздействием любого из следующих изоферментов CYP450 человека: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Эмтрицитабин не ингибирует активность фермента, ответственного за глюкуронизацию.

Не имеется клинически значимой фармакокинетической взаимосвязи при совместном назначении эмтрицитабина с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.

Тенофовира дизопроксила фумарат

Совместное назначение ламивудина, индинавира, эфавиренза, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритонавиром), рибавирина или адефовира дипивоксила с тенофовира дизопроксила фумаратом не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия.

Комбинация эмтрицитабин + тенофовир

Совместное назначение такролимуса с комбинацией эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия.

Пациенты должны быть предупреждены, что современные антиретровирусные препараты не излечивают от ВИЧ-инфекции, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ- инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предотвращения заражения ВИЧ-инфекцией.

Вирусологическая неэффективность терапии и развитие резистентности

Комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не оценивалась у пациентов, имевших в анамнезе вирусологическую неэффективность при терапии каким-либо антиретровирусным средством. Комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не должна назначаться пациентам с ВИЧ-1-инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R. Следует руководствоваться перечнем связанных с рилпивирином мутаций только при назначении комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир пациентам, ранее не получавшим терапию.

У участников исследования, получавших эмтрицитабин + тенофовир в комбинации с рилпивирином с РНК ВИЧ-1 >100 000 копий/мл на момент начала терапии, чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были не более 100 000 копий/мл. Наблюдаемая вирусологическая неэффективность у пациентов с показателями РНК ВИЧ-1 >100 000 копий/мл на момент начала терапии при лечении комбинацией эмтрицитабин + тенофовир и рилпивирином приводила к более высокой частоте формирования резистентности к ЛС класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей терапии рилпивирином чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью, получавшими эфавиренз.

В связи с этим применение комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир показано для лечения инфекции ВИЧ-1 в качестве первой линии терапии у пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл.

Как и для других антиретровирусных препаратов, перед началом терапии комбинацией Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир следует проанализировать генотипическую устойчивость.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Назначение рилпивирина в сверхтерапевтических дозах (75 и 300 мг 1 раз в день) сопровождается удлинением интервала QTc на ЭКГ. Использование рекомендованной дозы рилпивирина 25 мг 1 раз в день не сопровождается клинически значимым влиянием на длину интервала QTc. Комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир должна использоваться с осторожностью при совместном применении с лекарственными средствами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Совместное назначение с другими лекарственными средствами

Комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не должна назначаться совместно с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид, тенофовира дизопроксила фумарат или другие аналоги цитидина, например, ламивудин. Комбинацию Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. Комбинацию Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не следует применять совместно с рилпивирином за исключением тех случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при совместном применении с рифабутином).

Совместное назначение комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир и диданозина

Противопоказано совместное назначение этих лекарственных препаратов, поскольку системное воздействие диданозина значимо повышается после совместного применения с тенофовира дизопроксила фумаратом, что может повысить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом.

Нарушение функции почек

Комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир противопоказана пациентам с нарушением функции почек средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин). Данным пациентам требуется корректировка интервала режима дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что не может быть осуществлено при использовании комбинированного препарата. Комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не должна приниматься совместно с нефротоксичными средствами или вскоре после их отмены.

При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).

Рекомендуется оценивать клиренс креатинина у всех пациентов до начала лечения комбинацией Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир, а также оценивать функцию почек (клиренс креатинина и концентрацию фосфатов в плазме) через 2–4 недели и через 3 месяца после начала лечения, а затем каждые 3–6 месяцев у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая больных с нарушением функции почек в анамнезе на фоне применения адефовира дипивоксила, функцию почек следует контролировать чаще.

Если у какого-либо пациента, получающего комбинацию Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир, концентрация фосфатов в сыворотке составляет <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренсе креатинина снижен до <50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентраций глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче.

Поскольку комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир является комбинированным препаратом и интервалы дозирования его отдельных компонентов не могут быть изменены, лечение комбинацией Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир следует прекращать у больных с подтверждённым снижением клиренса креатинина до <50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Если показана отмена одного из компонентов комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир или необходима коррекция дозы, можно использовать имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата.

Влияние на костную ткань

С помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии было выявлено небольшое, но статистически значимое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и содержания минералов в костной ткани по сравнению с исходным значением, которое оказалось одинаковым для группы рилпивирина и контрольной группы.

Имеются данные о снижении МПКТ в позвоночнике и изменении уровня биомаркеров костной ткани в сравнении с исходным значением у больных, получающих лечение терофовира дизопроксила фумаратом. Однако не отмечалось повышения риска переломов или признаков клинически значимых костных нарушений.

Костные нарушения (иногда способствующие развитию переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на наличие костных нарушений следует обратиться за соответствующей консультацией к врачу-специалисту.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией, вызванной вирусом гепатита B или C

У пациентов с хроническим гепатитом B или C, получающих антиретровирусную терапию, отмечается повышенный риск развития тяжёлых и потенциально смертельных нежелательных реакций, связанных с нарушением функции печени.

Для выбора оптимального метода лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом B врачи должны обращаться к современным руководствам по лечению ВИЧ-инфекции.

При одновременном назначении препаратов для лечения гепатита B или C следует также руководствоваться инструкциями по применению этих лекарственных средств.

Безопасность и эффективность комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир при лечении хронического гепатита B не оценивалась. Эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации демонстрировали активность в отношении вируса гепатита B в фармакодинамических исследованиях.

При отмене комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир у пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом B может возникнуть тяжёлое обострение гепатита. Клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом B, у которых была отменена комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир, следует тщательно контролировать как минимум в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В подобных случаях может быть обосновано возобновление лечения гепатита В. У пациентов с тяжёлым заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращать терапию, поскольку обострение гепатита после отмены комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир может привести к декомпенсации.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир у пациентов со значимыми фоновыми заболеваниями печени не оценивались. У больных с недостаточностью функции печени фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени, поэтому недостаточность функции печени не должна существенно влиять на активность комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир. Пациентам с недостаточностью функции печени лёгкой или средней степени (класс A и B по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы рилпивирина гидрохлорида. Применение рилпивирина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжёлой недостаточностью функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью). Изучение фармакокинетики тенофовира у пациентов с недостаточностью функции печени показало, что коррекция дозы у этих больных не требуется.

Маловероятно, что пациентам с недостаточностью функции печени лёгкой и средней степени может потребоваться коррекция дозы комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир. Комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир должна использоваться с осторожностью у пациентов с недостаточностью функции печени средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) и противопоказана для назначения больным с недостаточностью функции печени тяжёлой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью).

У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе также отмечается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Эти больные должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов имеются признаки ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о приостановлении или отмене лечения.

Лактатацидоз

При использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о развитии лактатацидоза, обычно сопровождавшегося жировой инфильтрацией печени. Ранние проявления этого состояния (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы нарушения пищеварения в лёгкой форме (тошнота, рвота, боль в животе), неспецифические симптомы (недомогание, потеря аппетита, снижение массы тела), респираторные симптомы (частое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость). Лактатацидоз связан с высоким уровнем смертности и может сопровождаться панкреатитом, недостаточностью функции печени и почек. Лактатацидоз обычно возникает после нескольких месяцев терапии.

Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического/лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро увеличивающейся активности аминотрансфераз.

Аналоги нуклеозидов должны с осторожностью назначаться всем пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска (включая определённые лекарственные препараты и алкоголь). Особому риску могут быть подвержены больные с сопутствующей инфекцией вируса гепатита C, получающие альфа-интерферон и рибавирин.

Пациенты с повышенным риском должны находиться под тщательным контролем.

Перераспределение подкожной жировой клетчатки

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение подкожной жировой клетчатки (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдалённые последствия этого явления в настоящее время неизвестны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и применением ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приёму препарата, например более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира. Следует рассмотреть вопрос о необходимости контроля концентрации липидов в сыворотке натощак и концентрации глюкозы в крови. При наличии клинических показаний, должно проводиться лечение липидных нарушений.

Митохондриальные нарушения

Нуклеозиды и аналоги нуклеозидов продемонстрировали способность вызывать in vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорождённых, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические (гиперлактатемия, гиперлипаземия) нарушения. Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдалённые неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ- негативные новорождённые, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Следует оценить любые симптомы воспаления и в случае необходимости своевременно назначить лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунитета. Однако время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжёлой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднении в движениях.

Пожилые пациенты

Комбинация Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир не изучалась у пациентов старше 65 лет. У пожилых больных отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому данная комбинация должна назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.

Контрацепция у мужчин и женщин

Во время применения комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир должны применяться эффективные средства контрацепции.

Репродуктивная функция

Не имеется данных о влиянии комбинации Эмтрицитабин + Рилпивирин + Тенофовир на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида или тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

• АТХ

  J05AR08

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с другими средствами

• Код МКБ 10

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)