Риоцигуат

Механизм действия

Риоцигуат — стимулятор растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-лёгочной системы и рецептора оксида азота (NO).

При связывании NO с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы цГМФ. Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.

Лёгочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO–рГЦ–цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует цГМФ к эндогенному NO путём стабилизации связи NO–цГМФ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.

Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO–рГЦ–цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.

Эффективность у пациентов с хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензией (ХТЭЛГ)

Эффективность оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы (CHEST-1), включавшего неоперабельных пациентов или пациентов с персистирующей и/или рецидивирующей ХТЭЛГ после проведённой лёгочной эндартерэктомии (группа 4, по классификации ВОЗ). В исследование был включён 261 пациент с различной степенью тяжести заболевания (функциональными классами, ФК) из них 31 % пациентов относится ко II ФК по классификации ВОЗ (ФК II ВОЗ), 64 % — ФК III ВОЗ, со средней дистанцией в тесте 6-минутной ходьбы (6МХТ, 150–450 м) 347 м.

Первичная конечная точка эффективности: изменение дистанции в 6МХТ к 16-й неделе по сравнению с исходной

В ходе лечения достигнуты результаты:

• изменение дистанции в 6МХТ к 16-й неделе в группе риоцигуата на 46 м по сравнению с плацебо (р <0,0001);
• существенное снижение лёгочного сосудистого сопротивления (ЛСС) р <0,0001, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного — 246 дин × с × см⁻⁵; 95 % доверительный интервал (ДИ) — от −303 до −190; р <0,0001;
• существенное снижение N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), плацебо-корригированное среднее изменение от исходного — −444 нг/л, ДИ — от −843 до −45 в группе риоцигуата по сравнению с плацебо;
• существенное улучшение как минимум на один ФК на 16-й неделе в группе риоцигуата у 33 % пациентов, в группе плацебо — 15 %; снижение как минимум на один ФК у 5 % пациентов в группе риоцигуата, 7 % в группе плацебо (р = 0,0026), ФК без изменений у 62 % пациентов группы риоцигуата, 78 % — в группе плацебо.

Наблюдалось улучшение гемодинамических параметров в группе риоцигуата по сравнению с плацебо: статистически значимое снижение ЛСС, среднего давления в лёгочной артерии (сДЛА) (−5 мм рт.ст., р <0,0001) и увеличение сердечного индекса (СИ) на 0,47 л/мин/м²; (р <0,0001).

Долговременное лечение ХТЭЛГ (CHEST-2) включало 237 пациентов, которые завершили исследование CHEST-1. Средняя продолжительность лечения на момент среза данных — 388 дней. В исследовании CHEST-2 наблюдались дальнейшие улучшения со стороны дистанции 6МХТ и ФК. Однолетняя выживаемость — 98 %.

Эффективность у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией (ЛАГ)

Эффективность оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы (PATENT-1), в котором принимало участие 443 пациента (исходный клинический статус: 42 % ФК II, 54 % ФК III по классификации ВОЗ, средняя дистанция в 6МХТ (150–450 м) 363 м), не получавших лечения либо получавших терапию антагонистами рецепторов эндотелина (ЭРА) или аналогом простациклина (АП) (ингаляционно, внутрь или подкожно). Популяция пациентов включала в себя мужчин и женщин в возрасте от 18 до 80 лет; 61 % — идиопатическая ЛАГ, 2 % — наследственная ЛАГ, 25 % — ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани, 8 % — ЛАГ, ассоциированная с врождённым пороком сердца, 3 % — ЛАГ, ассоциированная с портальной гипертензией, 1 % — ЛАГ, ассоциированная с приёмом аноректиков или амфетамина (группа I по классификации ВОЗ).

Первичная конечная точка эффективности: изменение дистанции в 6МХТ к 12-й неделе

В ходе лечения достигнуты результаты:

• изменение дистанции в 6МХТ к 12-й неделе в группе риоцигуата на 36 м по сравнению с плацебо (р <0,0001);
• существенное снижение ЛСС р <0,0001, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного — −226 дин × с × см⁻⁵; 95 % ДИ — от −281 до −170; р <0,0001;
• существенное снижение NT-proBNP, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного — −432 нг/л, 95 % ДИ — от −782 до −82 в группе риоцигуата по сравнению с плацебо;
• существенное улучшение как минимум на один ФК в группе риоцигуата у 21 % пациентов, в группе плацебо — 14 %;
• отсрочка клинического ухудшения по времени отмечалась в группе риоцигуата (р = 0,0046; стратифицированный лог-ранговый критерий);
• значительно меньше проявлений клинического ухудшения к 12-й неделе в группе риоцигуата (1,2 %) в сравнении с плацебо (6,3 %) (р = 0,0285, критерий Мантеля-Гензеля);
• оценка одышки по шкале Борга: существенное улучшение (−0,4 для риоцигуата в сравнении с +0,1 для плацебо; р = 0,0022).

Наблюдалось улучшение гемодинамических параметров в группе риоцигуата по сравнению с плацебо: сДЛА (−3,8 мм рт.ст., р <0,0001) и увеличение СИ (на 0,56 л/мин/м²; р <0,0001).

Долговременное лечение ЛАГ (PATENT-2) включало 363 пациента, которые завершили исследование PATENT-1. Средняя продолжительность лечения на момент среза данных — 438 дней. В исследовании PATENT-2 наблюдались дальнейшие улучшения со стороны дистанции в 6МХТ и ФК. Однолетняя выживаемость — 96 %.

Всасывание

Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94 %). Риоцигуат быстро всасывается, максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 1–1,5 часа после приёма внутрь. Всасывание риоцигуата происходит на всём протяжении желудочно-кишечного тракта, преимущественно в верхних отделах. В дистальных отделах желудочно-кишечного тракта всасывание снижается. Применение препарата одновременно с приёмом пищи не влияло на значение AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») риоцигуата, C_max снижалась до минимального предела (снижение на 35 %). Данное изменение считается клинически незначимым.

Распределение

Связь с белками крови высокая и составляет приблизительно 95 %. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа1-кислый гликопротеин. Объём распределения (V_d) является средним, при этом в равновесном состоянии он составляет приблизительно 30 л.

Метаболизм

N-деметилирование, катализируемое изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2J2, является основным путём метаболизма риоцигуата, приводящим к образованию его основного циркулирующего метаболита (фармакологическая активность: от ⅒ до ⅓ риоцигуата), который в дальнейшем метаболизируется в фармакологически неактивный N-глюкуронид.

Изофермент CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и лёгких. Этот процесс усиливается полициклическими ароматическими углеводородами, например, содержащимися в дыме от сигарет (см. раздел «Меры предосторожности»).

Выведение

Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (33–45 %) и через кишечник (48–59 %). От 4 до 19 % введённой дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9–14 % — через кишечник.

На основании данных in vitro установлено, что риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами для транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы).

Риоцигуат является препаратом с низким клиренсом (системный клиренс равен приблизительно 3–6 л/мин). Период полувыведения (T_½) составляет примерно 7 часов у здоровых добровольцев и около 12 часов у пациентов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов (65 лет и старше) отмечалась более высокая концентрация риоцигуата в плазме крови, чем у молодых, при этом показатели AUC были приблизительно на 40 % выше у пожилых, главным образом вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

Нарушение функции печени

У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся лёгкой степенью печёночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс A), не отмечались клинически значимые изменения действия препарата. У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся умеренной печёночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс B), средняя AUC риоцигуата увеличивалась на 50–70 % в сравнении с AUC у здоровых добровольцев из группы контроля. Применение риоцигуата у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (10–15 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс C) противопоказано, поскольку клинические данные для таких пациентов отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек средние величины нормализованного по дозе и интенсивности действия риоцигуата были выше. Соответствующие показатели для основного метаболита были выше у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении с таковыми у здоровых добровольцев. У пациентов с клиренсом креатинина 80–50 мл/мин, 49–30 мл/мин, и менее 30 мл/мин концентрация риоцигуата в плазме крови (AUC) увеличивалась на 43, 104 или 44 % соответственно. Нет данных для пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин или находящихся на гемодиализе. Следовательно, применение препарата противопоказано у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин или находящихся на гемодиализе (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.

Пол, этническая принадлежность, масса тела

Не выявлены существенные различия эффективности риоцигуата в зависимости от пола, этнической группы или массы тела пациента.

Хроническая тромбоэмболическая лёгочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа 4 по классификации ВОЗ:

• неоперабельная ХТЭЛГ;
• персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения;

Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ, II–III ФК по классификации ВОЗ (в монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами):

• идиопатическая ЛАГ;
• наследственная ЛАГ;
• ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани.

• Повышенная чувствительность к риоцигуату;
• одновременный приём с нитратами или донаторами оксида азота (такие как амилнитрит) в любой лекарственной форме (см. раздел «Взаимодействие»);
• одновременное применение с препаратами группы ингибиторов ФДЭ, в том числе с препаратами группы ингибиторов ФДЭ-5, такими как силденафил, варденафил, тадалафил, или препаратами группы неспецифических ингибиторов ФДЭ, такими как дипиридамол и теофиллин;
• врождённый дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• тяжёлые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс C, опыт клинического применения отсутствует);
• тяжёлая артериальная гипотензия на момент начала терапии (сАД менее 95 мм рт.ст., опыт клинического применения отсутствует);
• тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе (опыт клинического применения отсутствует);
• беременность;
• период грудного вскармливания (см. раздел «Беременность и кормление грудью»);
• возраст до 18 лет.

• Лёгочная гипертензия у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию (см. раздел «Меры предосторожности»);
• гипотензивная терапия или наличие исходной артериальной гипотензии, гиповолемии либо тяжёлой обструкции путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункции (см. раздел «Меры предосторожности»);
• одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммуносупрессивный препарат циклоспорин А (см. раздел «Взаимодействие»);
• нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин); умеренное нарушение функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс B);
• пациенты пожилого возраста (65 лет и старше).

Применение при беременности

При беременности риоцигуат противопоказан.

Тератогенность

В исследованиях на крысах не наблюдалось воздействие на мужскую и женскую фертильность.

Эмбриотоксичность

Изучение эмбриотоксичности на моделях крыс и кроликов продемонстрировало репродуктивную токсичность риоцигуата. В исследовании на крысах наблюдался повышенный риск развития пороков сердца, так же, как и уменьшение частоты наступления беременности в связи с ранней резорбцией плода при системном воздействии на организм матери, которое примерно в 7 раз превышало воздействие у человека (2,5 мг 3 раза в сутки). В исследовании на кроликах начиная с уровня системного воздействия, превышающего воздействие на человека в 3 раза (2,5 мг 3 раза в день), наблюдались выкидыши и эмбриотоксичность.

Применение в период грудного вскармливания

Риоцигуат не должен применяться женщинами в период грудного вскармливания из-за возможности развития серьёзных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмены и/или воздержания от приёма препарата в период лактации должно приниматься с учётом оценки соотношения риск-польза.

Фертильность

Не проводились специальные исследования с применением риоцигуата для оценки его влияния на фертильность человека. Во время проведения лечения препаратом женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто — анемия (включая соответствующие лабораторные показатели).

Со стороны нервной системы

Очень часто — головокружение, головная боль.

Со стороны сердца и сосудов

Часто — учащённое сердцебиение, снижение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа; нечасто — лёгочное кровотечение¹.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диспепсия, диарея, тошнота, рвота; часто — гастрит, ГЭРБ, дисфагия, боль в разных отделах желудочно-кишечного тракта, запор, вздутие живота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — периферические отёки.

¹ Сообщалось о случае фатального лёгочного кровотечения в рамках долговременного исследования без группы контроля.

Симптомы

Сообщалось о непреднамеренной передозировке 9–25 мг риоцигуата в течение 2–32 дней. Нежелательные реакции были аналогичны наблюдавшимся при приёме более низких доз (см. раздел «Побочные действия»).

Лечение

Специфический антидот препарата неизвестен. Следует применять стандартные поддерживающие меры в соответствии с клинической необходимостью. При развитии выраженного снижения артериального давления может потребоваться активная гемодинамическая поддержка. Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.

ФКВ

Риоцигуат выводится в основном через окислительный метаболизм, опосредованный системой изоферментов цитохрома P450 (изоферменты CYP1А1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), а также в неизменённом виде через кишечник или почками в процессе клубочковой фильтрации.

На основании исследований in vitro было выявлено, что риоцигуат является субстратом для мембранных транспортных белков P-gp/BCRP. Ингибиторы или индукторы этих ферментов и/или транспортных белков могут повлиять на эффективность риоцигуата.

In vitro было показано, что кетоконазол, классифицируемый как сильный ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp, является ингибитором множественных метаболических путей с участием системы изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг один раз в сутки приводило к увеличению на 150 % (диапазон до 370 %) средней AUC риоцигуата и увеличению C_max на 46 %. Конечный T_½ увеличивался с 7,3 до 9,2 часа, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6,1 до 2,4 л/ч.

Таким образом, не рекомендовано одновременное применение риоцигуата с сильными ингибиторами множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как азоловые противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) (см. раздел «Меры предосторожности»).

Препараты, сильно ингибирующие P-gp/BCRP, такие как иммунодепрессант циклоспорин А, должны применяться с осторожностью (см. раздел «Меры предосторожности»).

Из рекомбинантных изоферментов цитохрома, исследованных in vitro, изофермент CYP1A1 наиболее эффективно катализировал образование основного метаболита риоцигуата. Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются сильными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP1А1, может приводить к усилению эффекта риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, сильные ингибиторы изофермента CYP1А1 следует применять с осторожностью (см. раздел «Меры предосторожности»).

Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), отнесённого к сильным ингибиторам изофермента CYP3A4, также являющегося ингибитором P-gp, умеренно повышало среднюю AUC риоцигуата на 41 % без существенного изменения C_max. Такие изменения клинически незначимы.

Одновременное применение препаратов, повышающих pH желудочно-кишечного тракта, может привести к более низкой биодоступности при приёме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральных значениях pH по сравнению с кислой средой.

Назначение до и во время терапии риоцигуатом ингибитора протонной помпы омепразола (40 мг 1 раз в сутки) снижает среднюю AUC риоцигуата на 26 %, а среднюю C_max на 35 %. Данные изменения клинически незначимы.

Антациды необходимо принимать по меньшей мере через 1 час после приёма риоцигуата, поскольку одновременное применение антацидов на основе алюминия гидроксида и/или магния гидроксида снижает среднюю AUC риоцигуата на 34 %, а среднюю C_max на 56 %.

Бозентан, который является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, вызывает снижение C_ss риоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27 %, не оказывая при этом влияние на эффективность комбинации.

Одновременное применение риоцигуата и сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты, содержащие зверобой продырявленный) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови.

Влияние риоцигуата на другие вещества

Риоцигуат и его основной метаболит не являются ни ингибиторами, ни индукторами основных изоферментов цитохрома (включая изофермент CYP3A4) или транспортных белков (например, P-gp/BCRP) при терапевтических концентрациях в условиях in vitro. Отсутствие ФКВ между риоцигуатом и маркерным субстратом изофермента CYP3A4 мидазоламом было продемонстрировано in vivo.

Было выявлено, что in vitro риоцигуат и его основной метаболит являются сильными ингибиторами изофермента CYP1А1. Таким образом, нельзя исключить клинически значимые лекарственные взаимодействия с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере выводятся путём метаболизма, опосредованного изоферментом CYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон.

ФДВ

Нитраты

Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (такие как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку при применении риоцигуата в дозировке 2,5 мг в форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой, наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0,4 мг, под язык), принятого через 4 и 8 часов после приёма риоцигуата (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ФДЭ-5

В исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного артериального давления при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом. При применении увеличенных доз в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного артериального давления.

В экстрополяционном исследовании лекарственных взаимодействий с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза в сутки), однократный приём риоцигуата (0,5 и 1 мг последовательно) привёл к суммированию влияния препаратов на гемодинамику. Дозы риоцигуата свыше 1 мг в этом исследовании не изучались.

Было проведено 12-недельное исследование применения комбинации стабильной дозы силденафила (20 мг 3 раза в сутки) и риоцигуата (в дозе 1–2,5 мг 3 раза в сутки) по сравнению с монотерапией силденафилом у 18 пациентов с ЛАГ. В продлённой фазе исследования (в отсутствие группы контроля) одновременное применение силденафила и риоцигуата приводило к более высокой частоте отмены риоцигуата, преимущественно вследствие артериальной гипотензии. Не были получены доказательства благоприятного клинического эффекта данной комбинации в исследуемой популяции.

Одновременный приём риоцигуата и ингибиторов ФДЭ-5 (такие как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказан (см. «Противопоказания»).

Варфарин

Одновременное лечение риоцигуатом и варфарином не влияло на ПВ. Предполагается, что одновременное применение риоцигуата с другими производными кумарина также не будет оказывать влияние на ПВ. Отсутствие ФКВ между риоцигуатом и субстратом изофермента CYP2C9, варфарином, было продемонстрировано в условиях in vivo.

Ацетилсалициловая кислота

Риоцигуат не вызывал удлинение времени кровотечения, вызванного приёмом ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагрегантного средства, а также не влиял на агрегацию тромбоцитов у человека.

Веноокклюзионная болезнь лёгких (ВОБЛ)

Применение риоцигуата у пациентов с ВОБЛ не рекомендовано, поскольку лёгочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отёка лёгких следует думать о возможности развития ассоциированной ВОБЛ, лечение риоцигуатом в таком случае должно быть прекращено.

Кровотечения из дыхательных путей

У пациентов с лёгочной гипертензией существует повышенная вероятность кровотечения из дыхательных путей, особенно среди пациентов, получающих антикоагулянтную терапию.

При лечении риоцигуатом риск серьёзных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьёзного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. Врач, назначающий препарат, должен регулярно оценивать соотношение риск-польза у каждого отдельного пациента.

Сосудорасширяющий эффект

Риоцигуат обладает сосудорасширяющими свойствами, что может привести к снижению артериального давления. До назначения риоцигуата врач должен тщательно оценить риск возникновения у пациентов с конкретными сопутствующими заболеваниями нежелательных сосудорасширяющих эффектов (например пациенты, получающие гипотензивную терапию или с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжёлой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

Сочетанное применение с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение риоцигуата с сильнодействующими ингибиторами изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как азоловые противогрибковые препараты (например кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например ритонавир), не рекомендовано вследствие выраженного усиления действия риоцигуата (см. раздел «Взаимодействие»).

Одновременное применение риоцигуата с сильными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммунодепрессант циклоспорин А, могут усилить действие риоцигуата (см. раздел «Взаимодействие»). Эти препараты следует применять с осторожностью. Следует контролировать артериальное давление и рассмотреть возможность снижения дозы риоцигуата.

Популяции пациентов, исследования у которых не проводились

Риоцигуат не был изучен в следующих группах пациентов, а следовательно, его применение у них противопоказано:

• пациенты с сАД менее 95 мм рт.ст. на момент начала лечения;
• пациенты с тяжёлой печёночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс C);
• пациенты с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) или находящиеся на гемодиализе.

Информация для отдельных групп пациентов

У курящих пациентов действие риоцигуата уменьшается на 50–60 % (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким пациентам настоятельно рекомендуется бросить курить.

Сообщалось о случаях головокружения у некоторых пациентов (см. раздел «Побочные действия»), поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами.

• АТХ

  C02KX05

• Фармакологическая группа

  Прочие сердечно-сосудистые средства

• Коды МКБ 10

  I26 Лёгочная эмболия

  I27 Другие формы лёгочно-сердечной недостаточности

  I27.0 Первичная лёгочная гипертензия

  I27.8 Другие уточнённые формы лёгочно-сердечной недостаточности

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)