Рисанкизумаб

Рисанкизумаб — антипсориатическое средство, гуманизированное моноклональное антитело иммуноглобулина G1 (IgGl), которое селективно и с высокой аффинностью связывается с субъединицей p19 цитокина интерлейкина-23 (ИЛ-23) человека и ингибирует его взаимодействие с рецептором ИЛ-23. ИЛ-23 — это естественный цитокин, участвующий в воспалительном и иммунном ответе. ИЛ-23 способствует образованию, поддержанию числа и активации Th17-лимфоцитов, которые вырабатывают ИЛ-17-А, ИЛ-17Р и ИЛ-22, а также другие провоспалительные цитокины и играют важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний, в частности, псориаза. У пациентов с бляшечным псориазом уровень ИЛ-23 повышен в поражённой заболеванием коже. Предотвращая связывание ИЛ-23 с его рецептором, рисанкизумаб ингибирует сигнальный путь и высвобождение провоспалительных цитокинов.

Рисанкизумаб не связывается с человеческим ИЛ-12, который имеет общую с ИЛ-23 субъединицу p40.

Согласно данным исследования, однократное введение рисанкизумаба пациентам с псориазом приводит к снижению в коже экспрессии генов, связанных с иммунной осью ИЛ-23/ИЛ-17. В псориатических поражениях также наблюдалось уменьшение толщины эпидермиса, воспалительной инфильтрации и экспрессии маркеров псориаза.

В исследовании с участием пациентов с псориатическим артритом на фоне терапии рнсанкизумабом в дозе 150 мг подкожно (на неделе 0, неделе 4 и затем каждые 12 недель) на 24 неделе наблюдалось статистически и клинически значимое снижение уровня биомаркёров, связанных с ИЛ-23 и ИЛ-17, включая сывороточные ИЛ-17А, ИЛ-17Е и ИЛ-22, по сравнению с исходным уровнем.

Фармакокинетика рисанкизумаба схожа у пациентов с бляшечным псориазом и пациентов с псориатическим артритом.

Всасывание

Рисанкизумаб характеризуется линейной фармакокинетикой с дозозависимым повышением экспозиции в диапазоне доз от 18 до 300 мг и от 0,25 до 1 мг/кг при подкожном введении, а также от 200 до 1200 мг и от 0,01 до 5 мг/кг при внутривенном введении.

После подкожного введения рисанкизумаба максимальная концентрация в плазме была достигнута через 3–14 дней, предполагаемая абсолютная биодоступность составила 89 %.

Подсчитано, что средняя максимальная концентрация в состоянии равновесия и остаточная концентрация препарата в плазме крови составляют 12 и 2 пг/мл соответственно при следующем режиме введения пациентам с псориазом: 150 мг на неделе 0, 4 и каждые 12 недель после этого.

Распределение

У типичного пациента с псориазом и массой тела 90 кг объём распределения в равновесном состоянии (V_ss) составляет 11,2 л, что указывает на то, что распределение рисанкизумаба в основном ограничивается сосудистым и интерстициальным пространством.

Биотрансформация

Терапевтические моноклональные антитела IgG обычно разлагаются на мелкие пептиды и аминокислоты в результате катаболизма подобно эндогенным IgG. Рисанкизумаб не метаболизируется ферментами цитохрома P450.

Элиминация

Для типичного пациента с псориазом и массой тела 90 кг, системный клиренс (CL) рисанкизумаба составляет 0,31 л/день, а терминальный период полувыведения — 28 дней.

Поскольку рисанкизумаб является моноклональным антителом иммуноглобулина IgGl, не предполагается, что рисанкизумаб подвергается клубочковой фильтрации или выделяется с мочой в виде интактной молекулы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследование лекарственных взаимодействий проводилось у пациентов с бляшечным псориазом для оценки влияния многократного введения рисанкизумаба на фармакокинетику маркерных субстратов, чувствительных к цитохрому P450 (CYP).

Экспозиция кофеина (субстрат CYP1A2), варфарина (субстрат CYP2C9), омепразола (субстрат CYP2C19), метопролола (субстрат CYP2D6) и мидазолама (субстрат CYP3A) при введении рисанкизумаба было сопоставимо с их экспозицией до введения рисанкизумаба.

Это указывает на отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий с помощью данных ферментов.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что на экспозицию рисанкизумаба не влияли сопутствующие препараты (метформин, аторвастатин, лизиноприл, амлодипин, ибупрофен, ацетилсалицилат и левотироксин), которые использовали некоторые пациенты с бляшечным псориазом во время клинических исследований (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика рисанкизумаба у детей не изучалась.

Пожилые пациенты

Из 2234 пациентов с бляшечным псориазом, получавших терапию рисанкизумабом, 243 пациента были старше 65 лет, а 24 пациента — старше 75 лет. В целом не было выявлено различий в экспозиции рисанкизумаба, безопасности и эффективности терапии рисанкизумабом между пациентами более старшего и более молодого возраста. Аналогичная ситуация наблюдалась в случае применения при псориатическом артрите на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа/

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Специальные исследования для определения влияния почечной или печёночной недостаточности на фармакокинетику рисанкизумаба не проводились. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, уровни креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина или маркеры функции печени (АЛТ/АСТ/билирубин) не оказывали значимого влияния на клиренс рисанкизумаба у пациентов с псориазом или с псориатическим артритом.

Поскольку рисанкизумаб является моноклональным антителом IgGl, в основном он выводится при внутриклеточном катаболизме. Ожидается, что рисанкизумаб не подвергается метаболизму с помощью ферментов цитохрома Р450 или элиминации почками.

Масса тела

Клиренс рисанкизумаба и объём его распределения увеличиваются с зависимости от увеличения массы тела. Однако клинически значимые изменения параметров эффективности и безопасности рисанкизумаба при увеличении массы тела не наблюдались, поэтому коррекция дозы на основании массы тела не требуется.

Пол, раса

Пол, раса не оказывали клинически значимого влияния на клиренс рисанкизумаба у взрослых пациентов с бляшечным псориазом или псориатическим артритом. Согласно данным клинического исследования по изучению фармакокинетики, у пациентов из Китая и Японии, не наблюдались клинически значимые различия концентраций рисанкизумаба в плазме крови по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Краткая информация о клинических исследованиях

Бляшечныи псориаз

Эффективность и безопасность рисанкизумаба изучалась у 2109 пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым бляшечным псориазом (статичная общая оценка врачом sPGA ≥ 3 и индекс тяжести и площади поражения PASI ≥ 12) в 4-х многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых исследованиях (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE, and IMMVENT).

У 9,8 % пациентов отмечался сопутствующий псориатический артрит в анамнезе, 42,1 % — до включения в исследование получали лечение другим биологическим препаратом. В исследованиях ULTIMMA-1 и ULTIMMA-2 по всем первичным и вторичным конечным точкам [статичная общая оценка врачом «чисто» или «почти чисто» (sPGA 0/1), статичная общая оценка врачом «чисто» (sPGA 0), PASI 75, PASI 90 и PASI 100] отмечалось статистически достоверное преимущество рисанкизумаба по сравнению с плацебо и устекинумабом на неделях 16 и 52. Улучшение на фоне лечения рисанкизумабом также наблюдалось со стороны псориаза волосистой части головы, ногтей, ладоней и стоп.

Среди пациентов, достигших sPGA 0/1 на неделе 28 в исследовании IMMHANCE, 87,4 % поддерживали ответ к неделе 52 при непрерывной терапии рисанкизумабом по сравнению с 61,3 %, кто получил последнюю дозу препарата на неделе 16 (ре-рандомизация на неделе 28).

В исследовании IMMVENT по конечным точкам sPGA 0/1, PASI 75, PASI 90 и PASI 100 отмечалось статистически достоверное преимущество рисанкизумаба по сравнению с адалимумабом на неделе 16. У пациентов с недостаточным ответом на адалимумаб на неделе 16 (PASI 50 — < PASI 90) переключение на лечение рисанкизумабом позволило достигнуть достоверно лучших результатов по параметрам sPGA 0, sPGA 0/1, PASI 90 и PASI 100 на неделе 44 по сравнению с продолжением терапии адалимумабом.

Псориатический артрит

Эффективность и безопасность рисанкизумаба изучалась у 1407 пациентов в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов в возрасте 18 лет и старше с активным псориатическим артритом (исследования KEEPSAKE 1 и KEEPSAKE2). Пациенты, участвующие в данных исследованиях, имели диагноз псориатический артрит в течение периода не менее 6 месяцев на основании критериев классификации псориатического артрита (CASPAR). У пациентов исходно отмечалось: средняя продолжительность заболевания псориатическим артритом 4,9 года, ≥5 болезненных и ≥5 припухших суставов, а также активный бляшечный псориаз или псориаз ногтей. У 55,9% пациентов отмечалось ≥3 % площади поражения кожи бляшечным псориазом. У 63,4% и 27,9 % пациентов наблюдался энтезит и дактилит соответственно. В исследовании KEEPSAKE 1, где дополнительно оценивался псориаз ногтей, у 67,3 % пациентов наблюдался псориаз ногтей. Псориатический спондилит был зарегистрирован у 19,6 % и 19,6 % пациентов в исследованиях KEEPSAKE 1 и KEEPSAKE 2 соответственно. В исследовании KEEPSAKE 1 все пациенты ранее имели неадекватный ответ или непереносимость базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и не получали до включения в исследование биологическую терапию. В исследовании KEEPSAKE2 46,5 % пациентов ранее имели неадекватный ответ или непереносимость биологической терапии. 59,6 % пациентов из обоих исследований получали сопутствующую терапию метотрексатом, 11,6 % получали сопутствующую терапию другими БПВП, отличными от метотрексата, и 28,9 % получали монотерапию рисанкизумабом.

В обоих исследованиях терапия рисанкизумабом привела к значительному улучшению показателей активности заболевания (достижение клинических ответов ACR 20/50/70 и минимальной активности заболевания) по сравнению с плацебо на неделе 24. Эффективность препарата достигалась быстро по веем критериям с более высокими ответами на терапию, наблюдаемыми уже на неделе 4 для ACR20, по сравнению с плацебо. Терапия рисанкизумабом привела к статистически значимому улучшению показателей в лечении дактилита и энтезита у пациентов с ранее диагностированным дактилитом или энтезитом. Достижение ACR 20/50/70, минимальной активности заболевания, улучшение дактилита и энтезита сохранялось вплоть до недели 52. В обоих исследованиях наблюдались аналогичные ответы независимо от сопутствующей терапии БПВП, количества ранее применявшихся БПВП, возраста, пола, расы и индекса массы тела. В исследовании KEEPSAKE 2 ответы на лечение наблюдались независимо от предшествующей биологической терапии.

В обоих исследованиях доля пациентов, достигших модифицированного ответа PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria) на неделе 24, была выше среди пациентов, получавших терапию рисанкизумабом, по сравнению с плацебо. Кроме того, в обоих исследованиях пациенты, получавшие препарат Скайризи^® достигли большего улучшения показателя активности заболевания (28 суставов) при использовании индекса DAS28-CPB по сравнению с плацебо на неделе 24. Улучшения сохранялись до недели 52 для PsARC и DAS28-CPB в обоих исследованиях. В обоих исследованиях были показаны улучшения по веем компонентам оценок ACR, включая оценку боли пациентом.

По данным модифицированного индекса тяжести псориаза ногтей (mNAPSI) и 5-баллыюй глобальной оценки тяжести поражения ногтей на пальцах рук (PGA-F) терапия рисанкизумабом привела к статистически значимому улучшению псориаза ногтей у пациентов, имеющих соответствующие проявления исходно (67,3 %) в исследовании KEEPSAKE 1. Данное улучшение сохранялось вплоть до недели 52.

В исследовании KEEPSAKE 1 ингибирование прогрессирования структурных повреждений оценивалось рентгенологически и выражалось как изменение модифицированной общей шкалы Шарпа (mTSS) на неделе 24 по сравнению с исходным уровнем. При применении рисанкизумаба отмечалось численно более низкое среднее прогрессирование структурных повреждений на неделе 24 по сравнению с плацебо (средний балл mTSS составлял 0,23 в группе Скайризи^® по сравнению с 0,32 в группе плацебо [статистически недостоверно]). Доля пациентов без рентгенологического прогрессирования (определяемого как изменение по сравнению с исходным уровнем mTSS ≤ 0) была выше в группе рисанкизумаба (92,4 %) по сравнению с плацебо (87,7 %) на неделе 24 (номинальное значение р = 0,016).

У пациентов, получавших терапию рисанкизумабом, наблюдалось статистически значимое улучшение физической функции по сравнению с исходным уровнем по оценке HAQ-DI на неделе 24 по сравнению с плацебо. Улучшения сохранялись до 52 недели.

На неделе 24 у пациентов, получавших терапию рисанкизумабом, также наблюдались значительные улучшения в сводных оценках физического компонента шкалы качества жизни SF-36 V2 и в оценке утомляемости по шкале FACIT по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Улучшения сохранялись до 52 недели.

У пациентов с псориатическим спондилитом, которые получали терапию рисанкизумабом, наблюдались улучшения по сравнению с исходным уровнем в показателях индекса активности анкилозирующего спондилита (BASDAI) и активности заболевания анкилозирующим спондилитом (ASDAS) по сравнению с плацебо на неделе 24. Улучшения сохранялись до недели 52.

• Бляшечный псориаз среднетяжёлой и тяжёлой степени у взрослых пациентов.
• В качестве монотерапии или в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) для лечения активного псориатического артрита у взрослых пациентов.

• Повышенная чувствительность к ризанкизумабу;
• Активная форма туберкулёза;
• Детский возраст до 18  лет (эффективность и безопасность не изучены).

• Необходимо соблюдать осторожность при применении рисанкизумаба у пациентов с хроническими инфекциями или с наличием в анамнезе рецидивирующей инфекции.
• Не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами на фоне терапии рисанкизумабом. Отсутствуют данные об иммунном ответе на живые или инактивированные вакцины.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения рисанкизумаба при беременности у человека не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Исследования на животных не выявили влияния рисанкизумаба на рост и развитие, пороки развития, иммунотоксикологию развития или нейроповеденческое развитие у плода.

Имеющиеся ограниченные данные об использовании рисанкизумаба у беременных женщин недостаточны для оценки риска возникновения серьёзных врождённых дефектов, выкидыша или неблагоприятного исхода для матери или плода. Известно, что человеческий IgG проникает через плацентарный барьер, следовательно, рисанкизумаб может передаваться от матери развивающемуся плоду.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение рисанкизумаба у беременных возможно по назначению врача, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данные, полученные в ходе исследований на животных

Через 180 дней после родоразрешения концентрация рисанкизумаба в сыворотке крови была ниже определяемого уровня.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения рисанкизумаба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли рисанкизумаб в человеческое грудное молоко. Известно, что материнский IgG присутствует в грудном молоке.

Фертильность

Не известно, может ли рисанкизумаб отрицательно влиять на репродуктивную функцию у людей.

Подкожно.

Опыт клинических исследований

Бляшечный псориаз

В клинических исследованиях принимало участие 2234 пациентов с бляшечным псориазом, которым вводили рисанкизумаб (2167 пациенто-лет применения). Из всех участников 1208 пациентов с псориазом получали терапию рисанкизумабом в течение не менее одного года.

Данные плацебо-контролируемых исследований и исследований с активным контролем были объединены для оценки безопасности применения рисанкизумаба в течение 16 недель. Всего были оценены результаты терапии 1306 пациентов в группе применения рисанкизумаба в дозе 150 мг. Серьёзные нежелательные реакции были отмечены у 2,4 % в группе применения рисанкизумаба (9,9 явлений на 100 пациенто-лет) по сравнению с 4,0 % в группе плацебо (17,4 явления на 100 пациенто-лет), 5,0 % в группе применения устекинумаба (18,4 явления на 100 пациенто-лет) и 3,0 % для группы адалимумаба (14,7 явления на 100 пациенто-лет).

В таблице 1 приведены нежелательные реакции, отмеченные во время проведения клинических исследований с применением рисанкизумаба, которые были классифицированы в соответствии с классами систем органов MedDRA. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1 000 до 1/100); редко (≥1/10 000 до 1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

Инфекции наблюдались у 22,1 % пациентов, принимавших рисанкизумаб (90,8 случаев на 100 пациенто-лет), по сравнению с 14,7 % в группе плацебо (56,5 случаев на 100 пациенто-лет), 20,9 % в группе устекинумаба (87,0 случаев на 100 пациенто-лет) и 24,3 % в группе адалимумаба (104,2 случаев на 100 пациенто-лет). Большинство нежелательных реакций были несерьёзными, лёгкой или средней степени тяжести и не приводили к прекращению введения рисанкизумаба.

На протяжении всей программы исследований применения препарата при псориазе, учитывая длительное воздействие рисанкизумаба, частота инфекций (75,5 случаев на 100 пациенто-лет) была аналогична наблюдаемой в течение первых 16 недель терапии.

Профиль безопасности препарата Скайризи^® при длительном применении На 52-й неделе терапии частота развития нежелательных реакций была аналогична профилю безопасности, наблюдаемому в течение первых 16 недель терапии. В течение 52 недель, скорректированная по объёму применения частота развития серьёзных нежелательных явлений на 100 пациенто-лет составляла 9,4 для пациентов, получавших рисанкизумаб, и 10,9 для пациентов, получавших устекинумаб. У пациентов, получавших терапию рисанкизумабом в течение наиболее продолжительного периода времени (77 недель), не было выявлено новых нежелательных реакций по сравнению с первыми 16 неделями терапии.

Псориатический артрит

В целом профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с псориатическим артритом, получавших рисанкизумаб, соответствовал профилю безопасности, наблюдаемому у пациентов с бляшечным псориазом.

Опыт пострегистрационного применения

Во время пострегистрационного применения рисанкизумаба были выявлены нижеуказанные нежелательные реакции. Поскольку сообщения о развитии данных реакций были получены на добровольной основе из группы неопределённого числа пациентов, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить, связаны ли данные реакции с приёмом рисанкизумаба.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: экзема, сыпь и крапивница.

Иммуногенность

Как и для всех терапевтических белков, введение рисанкизумаба может вызвать развитие иммуногенности. Обнаружение антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности метода анализа. Кроме того, частота положительного результата на обнаружение антител (включая нейтрализующие антитела) может быть обусловлена влиянием нескольких факторов, таких как методология метода анализа, обработка образцов проб, время сбора проб, сопутствующая лекарственная терапия и сопутствующие заболевания. По этим причинам сравнение частоты выявления антител к рисанкизумабу с таковой в исследованиях других лекарственных препаратов может вводить в заблуждение.

Бляшечный псориаз

В рамках клинических исследований применения препарата при псориазе было выявлено, что доля пациентов, получавших терапию в рекомендуемой клинической дозе в течение 52 недель и выработавших к препарату антитела и нейтрализующие антитела составила 24 % (263/1079) и 14 % (150/1079) соответственно.

Присутствие антител к рисанкизумабу, а также нейтрализующих антител не было связано с изменениями клинического ответа или безопасности применения препарата.

Псориатический артрит

В клинических исследованиях у пациентов с псориатическим артритом, получавших рисанкизумаб в рекомендованной дозе вплоть до 28 недель, были обнаружены появившиеся за время лечения антитела к лекарственному препарату и нейтрализующие антитела у 12,1 % (79/652) и 0 % (0/652) пациентов соответственно. Антитела к рисанкизумабу, включая нейтрализующие антитела, не были связаны с изменениями клинического ответа или безопасности.

В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентами на предмет выявления признаков и симптомов нежелательных реакций. При необходимости следует незамедлительно провести симптоматическую терапию.

Рисанкизумаб не подвергается почечной элиминации или метаболизму печёночными ферментами. Взаимодействия между рисанкизумабом и лекарственными препаратами, являющимися ингибиторами, индукторами и/или субстратами изоферментов, не ожидается.

Согласно результатам исследования лекарственных взаимодействий у пациентов с бляшечным псориазом и результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с бляшечным псориазом и псориатическим артритом рисанкизумаб не вызывал лекарственных взаимодействий или не подвергался им.

При одновременном введении рисанкизумаба и субстратов цитохрома Р450 коррекция дозы не требуется.

Реакции гиперчувствительности

В случае развития реакций гиперчувствительности необходимо прекратить введение рисанкизумаба и незамедлительно начать соответствующую терапию.

Инфекции

Применение рисанкизумаба может повышать риск развития инфекций.

Следует соблюдать осторожность при применении рисанкизумаба у пациентов с хроническими инфекциями или с наличием в анамнезе рецидивирующей инфекции.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов, предполагающих развитие инфекции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента, у которого развивается инфекция или который не отвечает на стандартную терапию. Терапию рисанкизумабом не следует проводить до тех пор, пока не исчезнут клинические симптомы инфекционного заболевания.

Не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

• АТХ

  L04AC18

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)