Рисанкизумаб

Risankizumab

Фармакологическое действие

Рисанкизумаб — антипсориатическое средство, гуманизированное моноклональное антитело иммуноглобулина G1 (IgGl), которое селективно и с высокой аффинностью связывается с субъединицей p19 цитокина интерлейкина-23 (ИЛ-23) человека и ингибирует его взаимодействие с рецептором ИЛ-23. ИЛ-23 — это естественный цитокин, участвующий в воспалительном и иммунном ответе. ИЛ-23 способствует образованию, поддержанию числа и активации Th17-лимфоцитов, которые вырабатывают ИЛ-17-А, ИЛ-17Р и ИЛ-22, а также другие провоспалительные цитокины и играют важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний, в частности, псориаза. У пациентов с бляшечным псориазом уровень ИЛ-23 повышен в поражённой заболеванием коже. Предотвращая связывание ИЛ-23 с его рецептором, рисанкизумаб ингибирует сигнальный путь и высвобождение провоспалительных цитокинов.

Рисанкизумаб не связывается с человеческим ИЛ-12, который имеет общую с ИЛ-23 субъединицу p40.

Фармакодинамика

Согласно данным исследования, однократное введение рисанкизумаба пациентам с псориазом приводит к снижению в коже экспрессии генов, связанных с иммунной осью ИЛ-23/ИЛ-17. В псориатических поражениях также наблюдалось уменьшение толщины эпидермиса, воспалительной инфильтрации и экспрессии маркеров псориаза.

Фармакокинетика

Всасывание

Рисанкизумаб характеризуется линейной фармакокинетикой с дозозависимым повышением экспозиции в диапазоне доз от 18 до 300 мг и от 0,25 до 1 мг/кг при подкожном введении, а также от 200 до 1200 мг и от 0,01 до 5 мг/кг при внутривенном введении.

После подкожного введения рисанкизумаба максимальная концентрация в плазме была достигнута через 3–14 дней, предполагаемая абсолютная биодоступность составила 89 %.

Подсчитано, что средняя максимальная концентрация в состоянии равновесия и остаточная концентрация препарата в плазме крови составляют 12 и 2 пг/мл соответственно при следующем режиме введения пациентам с псориазом: 150 мг на неделе 0, 4 и каждые 12 недель после этого.

Распределение

У типичного пациента с псориазом и массой тела 90 кг объём распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет 11,2 л, что указывает на то, что распределение рисанкизумаба в основном ограничивается сосудистым и интерстициальным пространством.

Биотрансформация

Терапевтические моноклональные антитела IgG обычно разлагаются на мелкие пептиды и аминокислоты в результате катаболизма подобно эндогенным IgG. Рисанкизумаб не метаболизируется ферментами цитохрома P450.

Элиминация

Для типичного пациента с псориазом и массой тела 90 кг, системный клиренс (CL) рисанкизумаба составляет 0,31 л/день, а терминальный период полувыведения — 28 дней.

Не предполагается, что рисанкизумаб подвергается клубочковой фильтрации или выделяется с мочой в виде интактной молекулы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследование лекарственных взаимодействий проводилось у пациентов с бляшечным псориазом для оценки влияния многократного введения рисанкизумаба на фармакокинетику маркерных субстратов, чувствительных к цитохрому P450 (CYP).

Экспозиция кофеина (субстрат CYP1A2), варфарина (субстрат CYP2C9), омепразола (субстрат CYP2C19), метопролола (субстрат CYP2D6) и мидазолама (субстрат CYP3A) при введении рисанкизумаба было сопоставимо с их экспозицией до введения рисанкизумаба.

Это указывает на отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий с помощью данных ферментов.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что на экспозицию рисанкизумаба не влияли сопутствующие препараты (метформин, аторвастатин, лизиноприл, амлодипин, ибупрофен, ацетилсалицилат и левотироксин), которые использовали некоторые пациенты с бляшечным псориазом во время клинических исследований (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика рисанкизумаба у детей не изучалась.

Пожилые пациенты

Из 2234 пациентов с бляшечным псориазом, получавших терапию рисанкизумабом, 243 пациента были старше 65 лет, а 24 пациента — старше 75 лет. В целом не было выявлено различий в безопасности и эффективности терапии препаратом Скайризи между пациентами более старшего и более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Специальные исследования для определения влияния почечной или печёночной недостаточности на фармакокинетику рисанкизумаба не проводились. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, уровни креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина или маркеры функции печени (АЛТ/АСТ/билирубин) не оказывали значимого влияния на клиренс рисанкизумаба у пациентов с псориазом.

Поскольку рисанкизумаб является моноклональным антителом IgGl, в основном он выводится при внутриклеточном катаболизме. Ожидается, что рисанкизумаб не подвергается метаболизму с помощью ферментов цитохрома Р450 или элиминации почками.

Масса тела

Клиренс рисанкизумаба и объём его распределения увеличиваются с зависимости от увеличения массы тела. Однако клинически значимые изменения параметров эффективности и безопасности рисанкизумаба при увеличении массы тела не наблюдались, поэтому коррекция дозы на основании массы тела не требуется.

Пол, раса

Пол, раса не оказывали клинически значимого влияния на клиренс рисанкизумаба у взрослых пациентов с бляшечным псориазом. Согласно данным клинического исследования по изучению фармакокинетики, у пациентов из Китая и Японии, не наблюдались клинически значимые различия концентраций рисанкизумаба в плазме крови по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Краткая информация о клинических исследованиях Эффективность и безопасность рисанкизумаба изучалась у 2109 пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым псориазом (статичная общая оценка врачом sPGA ≥ 3 и индекс тяжести и площади поражения PASI ≥ 12) в 4-х многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых исследованиях (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE, and IMMVENT).

У 9,8 % пациентов отмечался сопутствующий псориатический артрит в анамнезе, 42,1 % — до включения в исследование получали лечение другим биологическим препаратом. В исследованиях ULTIMMA-1 и ULTIMMA-2 по всем первичным и вторичным конечным точкам [статичная общая оценка врачом «чисто» или «почти чисто» (sPGA 0/1), статичная общая оценка врачом «чисто» (sPGA 0), PASI 75, PASI 90 и PASI 100] отмечалось статистически достоверное преимущество рисанкизумаба по сравнению с плацебо и устекинумабом на неделях 16 и 52. Улучшение на фоне лечения рисанкизумабом также наблюдалось со стороны псориаза волосистой части головы, ногтей, ладоней и стоп.

Среди пациентов, достигших sPGA 0/1 на неделе 28 в исследовании IMMHANCE, 87,4 % поддерживали ответ к неделе 52 при непрерывной терапии рисанкизумабом по сравнению с 61,3 %, кто получил последнюю дозу препарата на неделе 16 (ре-рандомизация на неделе 28).

В исследовании IMMVENT по конечным точкам sPGA 0/1, PASI 75, PASI 90 и PASI 100 отмечалось статистически достоверное преимущество рисанкизумаба по сравнению с адалимумабом на неделе 16. У пациентов с недостаточным ответом на адалимумаб на неделе 16 (PASI 50 — < PASI 90) переключение на лечение рисанкизумабом позволило достигнуть достоверно лучших результатов по параметрам sPGA 0, sPGA 0/1, PASI 90 и PASI 100 на неделе 44 по сравнению с продолжением терапии адалимумабом.

Показания

  • Бляшечный псориаз среднетяжёлой и тяжёлой степени у взрослых пациентов.
  • В качестве монотерапии или в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) для лечения активного псориатического артрита у взрослых пациентов.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к ризанкизумабу;
  • Активная форма туберкулёза;
  • Детский возраст до 18  лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью

  • Необходимо соблюдать осторожность при применении рисанкизумаба у пациентов с хроническими инфекциями или с наличием в анамнезе рецидивирующей инфекции.
  • Не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами на фоне терапии рисанкизумабом. Отсутствуют данные об иммунном ответе на живые или инактивированные вакцины.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — N.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения рисанкизумаба при беременности у человека не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Исследования на животных не выявили влияния рисанкизумаба на рост и развитие, пороки развития, иммунотоксикологию развития или нейроповеденческое развитие у плода.

Имеющиеся ограниченные данные об использовании рисанкизумаба у беременных женщин недостаточны для оценки риска возникновения серьёзных врождённых дефектов, выкидыша или неблагоприятного исхода для матери или плода. Известно, что человеческий IgG проникает через плацентарный барьер, следовательно, рисанкизумаб может передаваться от матери развивающемуся плоду.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение рисанкизумаба у беременных возможно по назначению врача, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данные, полученные в ходе исследований на животных

Проводилось расширенное исследование токсического воздействия на пре- и постнатальное развитие на яванских макаках. Каждую неделю с 20-го дня беременности до момента родоразрешения яванским макакам вводили подкожные инъекции рисанкизумаба в дозах 5 или 50 мг/кг. Дальнейшее наблюдение за самками и детёнышами продолжалось в течение 6 месяцев (180 дней) после родоразрешения. Указанные дозы приводили к экспозиции, приблизительно в 70 раз превышающей клиническое воздействие при максимально рекомендуемой для человека дозе (МРДЧ). Не наблюдалось связанных с применением препарата случаев смерти и/или пороков развития плода/новорождённого. Влияние на рост и развитие новорождённого отсутствовало, оценка которого включала внешние, висцеральные, скелетные и нейроповеденческие параметры и конечные точки токсического воздействия на иммунную систему. У детёнышей отмечалось дозозависимое повышение средней концентрации препарата в сыворотке крови, которая составляла около 20–90 % от средней концентрации в организме самки. После родоразрешения у большинства взрослых самок яванских макак и всех детёнышей в группах применения рисанкизумаба отмечалась определяемая концентрация рисанкизумаба в сыворотке крови в течение периода до 91 дня.

Через 180 дней после родоразрешения концентрация рисанкизумаба в сыворотке крови была ниже определяемого уровня.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения рисанкизумаба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли рисанкизумаб в человеческое грудное молоко. Известно, что материнский IgG присутствует в грудном молоке.

Фертильность

Не известно, может ли рисанкизумаб отрицательно влиять на репродуктивную функцию у людей.

Способ применения и дозы

Подкожно.

Побочные действия

Опыт клинических исследований

В клинических исследованиях принимало участие 2234 пациентов с бляшечным псориазом, которым вводили рисанкизумаб (2167 пациенто-лет применения). Из всех участников 1208 пациентов с псориазом получали терапию рисанкизумабом в течение не менее одного года.

Данные плацебо-контролируемых исследований и исследований с активным контролем были объединены для оценки безопасности применения рисанкизумаба в течение 16 недель. Всего были оценены результаты терапии 1306 пациентов в группе применения препарата Скайризи в дозе 150 мг. Серьёзные нежелательные реакции были отмечены у 2,4 % в группе применения рисанкизумаба (9,9 явлений на 100 пациенто-лет) по сравнению с 4,0 % в группе плацебо (17,4 явления на 100 пациенто-лет), 5,0 % в группе применения устекинумаба (18,4 явления на 100 пациенто-лет) и 3,0 % для группы адалимумаба (14,7 явления на 100 пациенто-лет).

В таблице 1 приведены нежелательные реакции, отмеченные во время проведения клинических исследований с применением рисанкизумаба, которые были классифицированы в соответствии с классами систем органов MedDRA. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1 000 до 1/100); редко (≥1/10 000 до 1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Таблица 1. Список нежелательных реакций, отмеченных в клинических исследованиях

Класс систем органов

Частота развития

Нежелательные реакции

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто

Инфекции верхних дыхательных путейa

Часто

Дерматомикозb

Нечасто

Фолликулит

Нарушения со стороны нервной системы

Часто

Головная больc

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто

Утомляемостьd

Реакция в месте введенияe

a Включает: инфекцию дыхательных путей (вирусная, бактериальная или неуточнённая), синусит (в том числе острый), ринит, назофарингит, фарингит (в том числе вирусный), тонзиллит.

b Включает: грибковое поражение кожи стоп, трихофитию промежности, дерматофитию туловища, отрубевидный лишай, грибковую инфекцию рук

c Включает: головную боль, головную боль напряжения, синусовую головную боль

d Включает: утомляемость, общую слабость. е Включает: синяк в месте инъекции, эритему, гематому, кровоизлияние, инфекцию, воспаление, раздражение, боль, зуд, кожную реакцию, отёк

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

Инфекции наблюдались у 22,1 % пациентов, принимавших рисанкизумаб (90,8 случаев на 100 пациенто-лет), по сравнению с 14,7 % в группе плацебо (56,5 случаев на 100 пациенто-лет), 20,9 % в группе устекинумаба (87,0 случаев на 100 пациенто-лет) и 24,3 % в группе адалимумаба (104,2 случаев на 100 пациенто-лет). Большинство нежелательных реакций были несерьёзными, лёгкой или средней степени тяжести и не приводили к прекращению введения рисанкизумаба.

На протяжении всей программы исследований применения препарата при псориазе, учитывая длительное воздействие рисанкизумаба, частота инфекций (75,5 случаев на 100 пациенто-лет) была аналогична наблюдаемой в течение первых 16 недель терапии.

Профиль безопасности рисанкизумаба при длительном применении На 52-й неделе терапии частота развития нежелательных реакций была аналогична профилю безопасности, наблюдаемому в течение первых 16 недель терапии. В течение 52 недель, скорректированная по объёму применения частота развития серьёзных нежелательных явлений на 100 пациенто-лет составляла 9,4 для пациентов, получавших рисанкизумаб, и 10,9 для пациентов, получавших устекинумаб. У пациентов, получавших терапию рисанкизумабом в течение наиболее продолжительного периода времени (77 недель), не было выявлено новых нежелательных реакций по сравнению с первыми 16 неделями терапии.

Иммуногенность

Как и для всех терапевтических белков, введение рисанкизумаба может вызвать развитие иммуногенности. Обнаружение антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности метода анализа. Кроме того, частота положительного результата на обнаружение антител (включая нейтрализующие антитела) может быть обусловлена влиянием нескольких факторов, таких как методология метода анализа, обработка образцов проб, время сбора проб, сопутствующая лекарственная терапия и сопутствующие заболевания. По этим причинам сравнение частоты выявления антител к рисанкизумабу с таковой в исследованиях других лекарственных препаратов может вводить в заблуждение.

В рамках клинических исследований применения препарата при псориазе было выявлено, что доля пациентов, получавших терапию в рекомендуемой клинической дозе в течение 52 недель и выработавших к препарату антитела и нейтрализующие антитела составила 24 % (263/1079) и 14 % (150/1079) соответственно.

Присутствие антител к рисанкизумабу, а также нейтрализующих антител не было связано с изменениями клинического ответа или безопасности применения препарата.

Передозировка

В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентами на предмет выявления признаков и симптомов нежелательных реакций. При необходимости следует незамедлительно провести симптоматическую терапию.

Взаимодействие

Рисанкизумаб не подвергается почечной элиминации или метаболизму печёночными ферментами. Не выявлено лекарственного взаимодействия между рисанкизумабом и ингибиторами/индукторами ферментов, матаболизирующих препарат.

Согласно результатам исследования лекарственных взаимодействий у пациентов с бляшечным псориазом и результатам популяционного фармакокинетического анализа рисанкизумаб не вызывал лекарственных взаимодействий или не подвергался им.

При одновременном введении рисанкизумаба и субстратов цитохрома P450 коррекция дозы не требуется.

Меры предосторожности

Инфекции

Применение рисанкизумаба может повышать риск развития инфекций.

Следует соблюдать осторожность при применении рисанкизумаба у пациентов с хроническими инфекциями или с наличием в анамнезе рецидивирующей инфекции.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов, предполагающих развитие инфекции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента, у которого развивается инфекция или который не отвечает на стандартную терапию. Терапию рисанкизумабом не следует проводить до тех пор, пока не исчезнут клинические симптомы инфекционного заболевания.

На протяжении клинических исследований III фазы 72-ум пациентам с псориазом и латентной формой туберкулёза одновременно проводилась терапия рисанкизумабом и была назначена соответствующая профилактическая терапия туберкулёза, при этом, в течение среднего периода наблюдения (61 неделя) ни у одного пациента не развился активный туберкулёз. Пациентам с латентным туберкулёзом следует провести противотуберкулёзную терапию до начала терапии рисанкизумабом.

Не следует назначать терапию рисанкизумабом пациентам с активной формой туберкулёза.

Вакцинация

Перед началом терапии рисанкизумабом необходимо провести соответствующую возрасту вакцинацию согласно действующим рекомендациям по иммунопрофилактике. Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами в ходе лечения рисанкизумабом.

Отсутствуют данные об иммунном ответе на живые или инактивированные вакцины.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Классификация

  • АТХ

    L04AC18

  • Категория при беременности по FDA

    N (не классифицировано FDA)

Поделиться этой страницей

Смотрите также

Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Рисанкизумаб:

Информация о действующем веществе Рисанкизумаб предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Рисанкизумаб, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.