Рисперидон

Рисперидон является селективным моноаминергическим антагонистом с уникальными свойствами. Он обладает высоким сродством к серотонинергическим 5-HT₂-рецепторам и дофаминергическим D₂-рецепторам. Рисперидон также связывается с (α₁-адренергическими рецепторами и, несколько слабее, с H₁-гистаминергическими и α₂-адренергическими рецепторами. Рисперидон не обладает сродством к холинергическим рецепторам. Рисперидон уменьшает продуктивную симптоматику шизофрении, вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические нейролептики. Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину, вероятно, уменьшает склонность к экстрапирамидным побочным эффектам и расширяет терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и аффективных симптомов шизофрении.

Рисперидон может индуцировать дозозависимое увеличение концентрации пролактина в плазме крови.

Абсорбция

Рисперидон после приёма внутрь полностью абсорбируется, достигая максимальных плазменных концентраций (C_max) через 1–2 часа. Абсолютная биодоступность рисперидона после приёма внутрь составляет 70 %. Относительная биодоступность после приёма внутрь рисперидона в форме таблеток составляет 94 % при сравнении с рисперидоном в форме раствора. Пища не оказывает влияния на абсорбцию препарата, поэтому рисперидон можно назначать независимо от приёма пищи. Равновесная концентрация рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение 1 дня. Равновесная концентрация 9-гидроксирисперидона достигается в течение 4–5 дней.

Распределение

Рисперидон быстро распределяется в организме. Объём распределения составляет 1–2 л/кг. В плазме крови рисперидон связывается с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Рисперидон на 90 % связывается белками плазмы, 9-гидроксирисперидон — на 77 %.

Биотрансформация и выведение

Рисперидон метаболизируется изоферментом CYP2D6 до 9-гидроксирисперидона, который обладает аналогичным рисперидону фармакологическим действием. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон составляют активную антипсихотическую фракцию. Изофермент CYP2D6 подвержен генетическому полиморфизму. У пациентов с интенсивным метаболизмом по изоферменту CYP2D6 рисперидон быстро превращается в 9-гидроксирисперидон, в то время как у пациентов со сниженным метаболизмом данная трансформация происходит гораздо медленнее. Хотя пациенты с интенсивным метаболизмом имеют более низкую концентрацию рисперидона и более высокую концентрацию 9-гидроксирисперидона, чем пациенты со слабым метаболизмом, суммарная фармакокинетика рисперидона и 9-гидроксирисперидона (активная антипсихотическая фракция) после приёма одной или нескольких доз схожа у пациентов с интенсивным и со слабым метаболизмом CYP2D6.

Другим путём метаболизма рисперидона является N-дсзалкилирование. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что рисперидон в клинически значимых концентрациях, в целом, не ингибирует метаболизм лекарственных препаратов, подвергающихся биотрансформации изоферментами системы цитохрома P450, включая CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Через неделю после начала приёма препарата 70 % дозы выводится с мочой, 14 % — с калом. В моче рисперидон совместно с 9-гидроксирисперидоном составляют 35–45 % дозы. Остальное количество составляют неактивные метаболиты. После приёма внутрь у больных с психозом рисперидон выводится из организма с периодом полувыведения (T_½) около 3 часов. T_½ 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции составляет 24 часа.

Линейность

Концентрация рисперидона в плазме крови прямо пропорциональна принимаемой дозе в терапевтическом диапазоне доз.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты и пациенты с печёночной и почечной недостаточностью

После однократного приёма рисперидона у пожилых пациентов концентрации активной антипсихотической фракции в плазме крови были в среднем на 43 % больше, T_½ длился на 38 % дольше, а клиренс уменьшился на 30 %. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось повышение плазменной концентрации и понижение клиренса активной антипсихотической фракции в среднем на 60 %. У пациентов с печёночной недостаточностью концентрации рисперидона в плазме крови не изменялись, однако средняя концентрация свободной фракции рисперидона увеличивалась на 35 %.

Дети

Фармакокинетика рисперидона, 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции у детей сопоставима с таковой у взрослых пациентов.

Влияние пола, расы и курения

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил очевидного влияния пола, расы или курения на фармакокинетику рисперидона и активной фармакокинетической фракции.

• Лечение шизофрении (в том числе впервые возникший острый психоз, острый приступ шизофрении, хроническая шизофрения);
• психотические состояния с выраженной продуктивной (галлюцинации, бред, расстройства мышления, враждебность, подозрительность) и/или негативной (притупленный аффект, эмоциональная и социальная отрешённость, скудость речи) симптоматикой;
• для уменьшения аффективной симптоматики (депрессия, чувство вины, тревога) у пациентов с шизофренией;
• профилактика рецидивов (острых психотических состояний) при хроническом течении шизофрении;
• лечение поведенческих расстройств у пациентов с деменцией при проявлении симптомов агрессивности (вспышки гнева, физическое насилие), нарушениях психической деятельности (возбуждение, бред) или психотических симптомах;
• лечение маний при биполярных расстройствах (как стабилизатор настроения в качестве средства вспомогательной терапии).

Повышенная чувствительность к рисперидону.

• У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, перенесённый инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердца);
• при обезвоживании и гиповолемии, одновременном применении фуросемида;
• у пациентов с нарушением мозгового кровообращения;
• у пациентов с болезнью Паркинсона;
• при судорогах (в том числе в анамнезе);
• у пациентов с тяжёлой почечной или печёночной недостаточностью;
• при злоупотреблении лекарственными средствами или лекарственной зависимости;
• при состояниях, предрасполагающих к развитию тахикардии типа «пируэт» (брадикардия, нарушение электролитного баланса, сопутствующий приём лекарственных средств, удлиняющих интервал QT);
• у пациентов с явлениями нейтропении;
• у пациентов с сахарным диабетом;
• при гипергликемии;
• у пациентов с гиперпролактинемией;
• перед операцией по удалению катаракты;
• у пациентов с опухолью мозга, кишечной непроходимостью, при острой передозировке лекарств, с синдромом Рейе (противорвотный эффект рисперидона может маскировать симптомы этих состояний);
• у пациентов с наличием факторов риска развития тромбоэмболии венозных сосудов;
• у пациентов с деменцией с тельцами Леви;
• у пациентов пожилого возраста с цереброваскулярной деменцией;
• в период беременности и грудного вскармливания.

Применение при беременности

Безопасность рисперидона у беременных не изучалась. В случае, если женщина принимала антипсихотические препараты (включая рисперидон) в третьем триместре беременности, у новорождённых существует риск возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены различной степени тяжести. Эти симптомы могут включать ажитацию, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания.

При беременности рисперидон можно использовать только в том случае, если польза для матери превышает риск развития побочных эффектов у плода и ребёнка. При необходимости прекращения приёма препарата во время беременности проводить отмену препарата следует постепенно.

Применение в период грудного вскармливания

Поскольку рисперидон и 9-гидроксирисперидон проникают в грудное молоко, женщинам, применяющим препараты рисперидона, не следует кормить грудью.

Фертильность

Как и в случаях применения других антагонистов D₂-рeцепторов допамина, рисперидон повышает содержание пролактина в плазме крови. Гиперпролактинемия может подавлять выработку гипоталамического гонадотропин-релизинг-гормона, что приводит к уменьшению секреции гипофизарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может угнетать репродуктивную функцию путём нарушения синтеза половых гормонов как у женщин, так и у мужчин.

В ходе доклинических исследований соответствующие явления не наблюдались.

Режим дозирования — индивидуальный. При приёме внутрь начальная доза для взрослых составляет 0,25–2 мг/сут, на 2-й день — 4 мг/сут. Далее дозу можно либо сохранить на прежнем уровне, либо, при необходимости, скорректировать. Обычно оптимальная терапевтическая доза, в зависимости от показаний, находится в диапазоне 0,5–6 мг/сут. В ряде случаев может быть оправдано более медленное повышение дозы и более низкие начальная и поддерживающая дозы.

При шизофрении для пациентов пожилого возраста, а также при сопутствующих заболеваниях печени и почек рекомендуется начальная доза по 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 1–2 мг 2 раза/сут.

Максимальная доза: при применении рисперидона в дозе более 10 мг/сут не наблюдается повышения эффективности по сравнению с меньшими дозами, но возрастает риск развития экстрапирамидных симптомов. Безопасность применения рисперидона в дозах более 16 мг/сут не изучена, поэтому дальнейшее превышение дозы не допускается.

Со стороны центральной нервной системы

Часто — бессонница, ажитация, тревога, головная боль; возможны — сонливость, утомляемость, головокружение, нарушение способности к концентрации внимания, нарушение чёткости зрения; редко — экстрапирамидные симптомы, (в том числе тремор, ригидность, гиперсаливация, брадикинезия, акатизия, острая дистония). У больных с шизофренией возможны поздняя дискинезия, злокачественный нейролептический синдром, нарушения терморегуляции и судорожные припадки.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Запор, диспептические явления, тошнота, рвота, абдоминальные боли, повышение активности печёночных ферментов.

Со стороны половой системы

Приапизм, нарушения эрекции, нарушения эякуляции, нарушения оргазма.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко — ортостатическая гипотензия и рефлекторная тахикардия, артериальная гипертензия.

Со стороны эндокринной системы

Галакторея, гинекомастия, нарушения менструального цикла, аменорея, увеличение массы тела.

Со стороны системы кроветворения

Небольшое снижение количества нейтрофилов и/или тромбоцитов.

Аллергические реакции

Ринит, кожная сыпь, ангионевротический отёк.

Прочие

Недержание мочи.

Симптомы

Усиление фармакологических эффектов — сонливость, седативный эффект, угнетение сознания, тахикардия, артериальная гипотензия, экстрапирамидные расстройства, судороги. Двунаправленная «пируэтная» желудочковая тахикардия отмечалась при совместном приёме повышенной дозы рисперидона и пароксетина.

В случае передозировки должна быть рассмотрена возможность передозировки от приёма нескольких препаратов.

Лечение

Создание условий для свободной проходимости дыхательных путей для обеспечения адекватной оксигенации и вентиляции, промывание желудка (после интубации, если больной без сознания) и назначение активированного угля в сочетании со слабительными средствами. Симптоматическая терапия, направленная на поддержание жизненно важных функций организма.

При снижении артериального давления и сосудистом коллапсе — внутривенно вводить инфузионные растворы и/или симпатомиметические препараты. В случае развития острых экстрапирамидных симптомов — антихолинергические лекарственные средства. Для своевременного диагностирования возможных нарушений ритма сердца необходимо как можно быстрее начать мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ). Постоянное медицинское наблюдение и мониторирование ЭКГ проводят до полного исчезновения симптомов интоксикации. Специфический антидот отсутствует.

Как и в случае с прочими антипсихотическими препаратами следует соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Рисперидон с препаратами, удлиняющими интервал QT, например, с антиаритмическими препаратами (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид, пропафенон, амиодарон, соталол), трициклическими антидепрессантами (например, амитриптилин), тетрациклическими антидепрессантами (например, мапротилин), некоторыми антигистаминными препаратами, прочими антипсихотическими препаратами, некоторыми противомалярийными препаратами (хинин, мефлохин и др.), препаратами, вызывающими электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия), брадикардию, или препаратами, ингибирующими печёночный метаболизм рисперидона. Данный перечень не является исчерпывающим.

С учётом того, что рисперидон оказывает действие в первую очередь на центральную нервную систему, его следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами центрального действия и с алкоголем, опиатами, антигистаминными препаратами и бензодиазепинами (.хлордиазепоксид) из-за повышенного риска седации. Рисперидон уменьшает эффективность леводопы и других агонистов дофамина.

Клозапин снижает клиренс рисперидона.

Применение рисперидона с палиперидоном не рекомендовано, так как это ведёт к потенцированию антипсихотических эффектов.

При использовании карбамазепина отмечено снижение концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме. Аналогичные эффекты могут наблюдаться при использовании других индукторов печёночных ферментов цитохрома P450 (изофермента CYP3A4 и Р-гликоиротеина) — фенобарбитала, фенитоина, рифампицина. При назначении и после отмены карбамазепина или других индукторов изофермента CYP3A4/Р-гликопротеина следует скорректировать дозу препарата Рисперидон.

Галоперидол ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома P450 и может препятствовать образованию 9-гидроксирисперидона, усиливают (взаимно) эффект. При совместном использовании необходима осторожность.

Фенотиазины (хлорпромазин), трициклические антидепрессанты (имипрамин) и некоторые бета-адреноблокаторы могут повышать концентрации рисперидона в плазме, однако это не влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции.

Амитриптилин не влияет на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Циметидин и ранитидин увеличивают биодоступность рисперидона, но в минимальной степени влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции.

Эритромицин, ингибитор изофермента CYP3A4, не влияет на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Флуоксетин и пароксетин. Ингибиторы изофермеита CYP2D6 могут повышать концентрацию рисперидона в плазме (в меньшей степени — активной антипсихотической фракции). При назначении и после отмены флуоксетина/пароксетина следует скорректировать дозу препарата Рисперидон. Другие ингибиторы изофермента CYP2D6 (хинидин) могут аналогичным образом изменять концентрацию рисперидона в плазме.

Верапамил — ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина — повышает концентрацию рисперидона в плазме.

При одновременном применении рисперидона с фуросемидом, а также с другими диуретиками, следует иметь в виду риск повышенной смертности (патофизиологический механизм неизвестен).

Топирамат умеренно уменьшает биодоступность рисперидона, но не активной антипсихотической фракции.

Ингибиторы холинэстеразы (галантамин и донепезил) не оказывают клинически значимого действия на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Комбинированное применение респиридона с психостимуляторами (метилфенидат) у детей не влияет на фармакокинетику и эффективность рисперидона.

При применении рисперидона вместе с другими препаратами, в высокой степени связывающимися с белками плазмы, клинически выраженного вытеснения какого-либо препарата из белковой фракции плазмы не наблюдается.

Гипотензивные лекарственные средства усиливают выраженность снижения артериального давления на фоне рисперидона.

Рисперидон не оказывает клинически значимого действия на фармакокинетику лития, вальпроевой кислоты, дигоксина или топирамата.

Риск развития ортостатической гипотензии особенно повышен в начальном периоде подбора дозы. При возникновении гипотензии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.

При применении препаратов, обладающих свойствами антагонистов допаминовых рецепторов, отмечалось возникновение поздней дискинезии, характеризующейся непроизвольными ритмическими движениями (преимущественно языка и/или лица). Имеются сообщения о том, что возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска для развития поздней дискинезии. Рисперидон вызывает появление экстрапирамидных симптомов в меньшей степени, чем классические нейролептики. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос об отмене всех антипсихотических средств.

В случае развития злокачественного нейролептического синдрома необходимо отменить все антипсихотические средства, включая рисперидон.

С осторожностью следует применять рисперидон у пациентов с болезнью Паркинсона, поскольку теоретически возможно ухудшение данного заболевания.

Известно, что классические нейролептики снижают порог судорожной готовности. Учитывая это, рисперидон рекомендуется с осторожностью применять у больных с эпилепсией.

Рисперидон следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами центрального действия.

При отмене карбамазепина и других индукторов печёночных ферментов дозу рисперидона следует пересмотреть и, при необходимости, уменьшить.

В период лечения пациентам следует рекомендовать воздерживаться от переедания в связи с возможностью увеличения массы тела.

Данные о безопасности применения рисперидона у детей в возрасте до 15 лет отсутствуют.

В период лечения рисперидоном необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N05AX08

• Фармакологическая группа

  Нейролептики

• Коды МКБ 10

  F00 Деменция при болезни Альцгеймера

  F06.0 Органический галлюциноз

  F06.2 Органическое бредовое [шизофреноподобное] расстройство

  F20 Шизофрения

  F20.1 Гебефреническая шизофрения

  F21 Шизотипическое расстройство

  F22 Хронические бредовые расстройства

  F23 Острые и преходящие психотические расстройства

  F25 Шизоаффективные расстройства

  F29 Hеорганический психоз неуточнённый

  F30 Маниакальный эпизод

  F31 Биполярное аффективное расстройство

  F32 Депрессивный эпизод

  F42 Обсессивно-компульсивное расстройство

  R44.3 Галлюцинации неуточнённые

  R45.6 Физическая агрессивность

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)