Ритонавир

Ритонавир — противовирусный препарат, пептидный ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеаз. Ферментное расщепление протеаз делает невозможным активацию белкового предшественника и приводит к синтезу незрелых ВИЧ частиц, неспособных инициировать дальнейшее развитие инфекции. Протеолиз полипептидов ВИЧ останавливает жизненный цикл его репликации. Связывает C2-симметричную часть активной зоны ВИЧ протеазы, обладает высоким селективным сродством к ней и оказывает слабое ингибиторное действие на протеазы человека. Увеличивает количество CD4-клеток в крови и снижает концентрацию вирусной РНК. Приводит к увеличению общего числа клеток белой крови, лимфоцитов и тромбоцитов.

Противовирусная активность in vitro

Данные in vitro свидетельствуют о том, что ритонавир является активным в отношении всех типов ВИЧ, протестированных на различных первичных и трансформированных человеческих клеточных линиях.

Концентрация препарата, которая ингибирует 50 % и 90 % вирусной репликации in vitro соответственно составляет приблизительно 0,02 мкМ и 0,11 мкМ. Аналогичная активность была показана при использовании азидотимидин-чувствительных (АЗТ-чувствительных) и АЗТ-резистентных штаммов ВИЧ.

В исследованиях, в которых проводилось определение прямой клеточной токсичности ритонавира на некоторых клеточных линиях, не было выявлено прямой токсичности при использовании препарата в концентрациях до 35 мкМ; при этом терапевтический индекс in vitro составил минимум 1 000.

Резиcтентность

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к специфичным заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) и 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), показал, что мутации в гене протеазы ВИЧ появлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин / фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин / треонин) и 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями дополнительных мутаций в пяти аминокислотных позициях. Было обнаружено, что наличие мутации 82 необходимо, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в 5 или более раз по сравнению с исходным уровнем in vitro.

Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром, в настоящее время не установлена.

Перекрёстная резистентность к другим антиретровирусным препаратам

Возможность перекрёстной резистентности между ингибиторами протеазы не полностью исследована. Поэтому неизвестно, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы ВИЧ.

Серийные изоляты ВИЧ, полученные от шести пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от двух из этих пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от двух из пяти пациентов, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12–14 кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрёстная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.

Абсорбция — 60–80 %, время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 2–4 часа. Кажущийся объём распределения (V_d) — 0,41 л/кг и соответствует объёмному распределению воды в организме. Биодоступность — 94 %. Связь с белками плазмы — 98–99 %. Метаболизируется системой цитохрома P450 до гидроксилированных неактивных метаболитов с последующим их глюкуронированием. Главными изоферментами, ответственными за метаболизм, являются CYP2B6 и CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7. Является ингибитором изоферментов CYP2D6 и CYP3A3, CYP3A5, CYP3A7. Курение, масса тела, возраст, пол, CYP2D6-фенотип не оказывают влияния на клиренс препарата. Период полувыведения (T_½) у детей 2–14 лет в 1,5 раза короче, чем у взрослых, в то же время значения C_max одинаковы. При многократном приёме одной и той же дозы C_min, AUC и T_½ снижаются. Выводится через кишечник (20–40 % в неизменённом виде).

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комплексной терапии.

• Повышенная чувствительность к ритонавиру;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• панкреатит;
• одновременный приём следующих препаратов — алфузозин, амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин, эрготамин, энкаинид, флекаинид, нимозид, пропафенон, хинидин, терфенадин, мидазолам, триазолам, вориконазол, симвастатин, ловастатин, препараты зверобоя продырявленного, силденафил (только тогда, когда применяется для лечения лёгочной артериальной гипертензии), аванафил, сальметерол, блонансерин, фузидиевая кислота;
• одновременное применение ритонавира, саквинавира и рифампицина.

• Гепатит;
• другие сопутствующие заболевания печени;
• повышение активности «печёночных» ферментов;
• умеренная печёночная недостаточность;
• больные с органическими заболеваниями сердца, и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или больные, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир);
• одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. раздел «Противопоказания»), тадалафилом и варденафилом;
• одновременное применение с аторвастатином, тразодоном, дигоксином, кетоконазолом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиказон, будесонид; см. раздел «Взаимодействие»).

Применение при беременности

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

При необходимости применения ритонавира при беременности следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Лечение ритонавиром кормящих женщин должно проводиться с осторожностью и только при явной необходимости.

ВИЧ проникает в грудное молоко.

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от кормления грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ ребёнку.

Внутрь, во время еды, по 600 мг 2 раза в день. Для уменьшения побочных эффектов начальная доза — 300 мг 2 раза в день, затем ежедневно дозу увеличивают на 100 мг в каждый приём до достижения дозы 600 мг 2 раза в день. Детям — 400 мг/м² поверхности тела 2 раза в день; при плохой переносимости начальная доза — 250 мг/м², с дальнейшим увеличением через каждые 2–3 дня на 50 мг/м² в каждый приём, пока не будет достигнута доза 400 мг/м² 2 раза в день.

При применении ритонавира в комбинации с саквинавиром лечение начинают с дозы 300 мг 2 раза в сутки, в комбинации с индинавиром — с дозы 200 мг 2 раза в сутки и постепенно увеличивают (по 100 мг) до 400 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — анорексия, тошнота, рвота, диарея, сухость во рту, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, отрыжка, метеоризм, нарушения функциональных проб печени; увеличение печёночных и пищеварительных ферментов.

Со стороны центральной и периферической нервных систем

Часто — страх, бессонница, парестезии вокруг рта и на периферии, головокружение, сонливость.

Со стороны дыхательной системы

Возможны ларингит, кашель, фарингит.

Со стороны системы кроветворения

Снижение гемоглобина, снижение гематокрита, снижение числа эритроцитов, снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов.

Со стороны обмена веществ

Увеличение мочевой кислоты, гиперлипидемия, потеря массы тела, уменьшение содержания калия, увеличение триглицеридов.

Дерматологические реакции

Кожная сыпь, зуд, повышенное потоотделение.

Прочие

Расширение периферических сосудов, миалгии.

Симптомы

Парестезии, многократная рвота, диарея, дегидратация (снижение артериального давления, нарушение функции почек); астения.

Лечение

Промывание желудка и кишечника, диализ с адсорбентом (активированным углём) с последующим приёмом внутрь.

Повышает концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся с участием цитохрома P450 (в том числе амиодарона, астемизола, итраконазола, кетоконазола, бепридила, цизаприда, клозапина, дигидроэрготамина, эрготамина, энкаинида, флекаинида, пироксикама, пропафенона, клонидина, рифабутина, терфенадина).

Уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, теофиллина.

Увеличивает AUC саквинавира, индинавира, кларитромицина, триметоприма, рифабутина и его метаболита.

Уменьшает AUC зидовудина (на 26 %), теофиллина (на 45 %), этинилэстрадиола (на 41 %), сульфаметоксазола (на 20 %).

Хлоразепам, флуразепам, диазепам, эстазолам, мидазолам, тризолам, золпидем повышают риск развития нарушения дыхания, астении.

Фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампин, рифабутин, курение снижают эффективность препарата.

Не рекомендуется одновременный приём (в связи с возможным изменением концентрации) с анальгетиками, антигистаминными, антиаритмическими и седативными средствами, антидепрессантами, антипсихотическими препаратами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов.

В период лечения, помимо специфических иммунологических и вирусологических анализов, необходимо регулярно контролировать клинический и биохимический анализ крови, активность «печёночных» трансаминаз. При лечении больных гемофилией A и B возможно увеличение вероятности кровотечения (появление кожных и суставных гематом); после специфического лечения терапия может быть продолжена под постоянным контролем показателей крови.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать сонливость, головокружение и другие побочные явления, которые могут влиять на указанные способности.

Исследования способности к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились.

• АТХ

  J05AE03

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

• Коды МКБ 10

  B20–B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)