Ритуксимаб

Ритуксимаб — противоопухолевый препарат, специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, который расположен на пре-B-лимфоцитах и зрелых B-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Этот антиген экспрессируется более чем в 95 % B-клеточных неходжкинских лимфом. После связывания с антителом CD20 перестаёт поступать с клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и тем самым не конкурирует за связывание с антителами. Связываясь с антигеном CD20 на B-лимфоцитах, инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис B-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность и антитело-зависимую клеточную цитотоксичность. Сенсибилизирует линии B-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических средств. Среднее число B-клеток в периферической крови после первого введения сильно снижается, через 6 месяца — восстанавливается, достигая нормы между 9 и 12 месяцами после завершения терапии.

После первой внутривенной инфузии 375 мг/м² максимальная плазменная концентрация (C_max) — 238,7 мкг/мл, период полувыведения (T_½) — 68,1 часа, плазменный клиренс — 0,0459 л/ч; после четвертой инфузии — 480,7 мкг/мл, 189,9 часа и 0,0145 л/ч соответственно. Ритуксимаб можно обнаружить в организме в течение 3–6 месяцев после последней инфузии.

Рецидивирующие или устойчивые к химиотерапии B-клеточные, CD20-положительные неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярные; CD20-положительные диффузные B-крупноклеточные неходжкинские лимфомы (в составе комбинированной химиотерапии).

Гиперчувствительность к ритуксимабу или к белкам мыши; беременность и период грудного вскармливания.

Высокая опухолевая нагрузка (размеры очагов более 10 см), опухолевая инфильтрация лёгких, лёгочная недостаточность в анамнезе, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, аритмия), нейтропения (менее 1 500 клеток/мкл), тромбоцитопения (менее 75 000 клеток/мкл), детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не установлены).

Применение при беременности

Клинические данные о безопасности применения ритуксимаба при беременности отсутствуют. Влияние на репродуктивную систему и фертильность у человека не изучено. В случае необходимости применения при беременности следует оценить предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода. Следует иметь в виду, что IgG могут проникать через плацентарный барьер, поэтому ритуксимаб может вызвать истощение пула B-клеток у плода.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, ритуксимаб не следует применять в период лактации.

Фертильность

Женщинам детородного возраста следует применять надёжные методы контрацепции в период лечения и в течение 12 месяцев после его окончания.

Экспериментальные исследования по изучению влияния ритуксимаба на репродуктивную функцию не проводились.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, боль в животе, повышение активности «печёночных» трансаминаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Повышение артериального давления, брадикардия, тахикардия, аритмии, ортостатическая гипотензия; при заболеваниях сердечно-сосудистой системы в анамнезе или на фоне кардиотоксической терапии — инфаркт миокарда.

Со стороны мочевыделительной системы

Периферические отёки, дизурия, гематурия, нарушение функции почек (гиперурикемия).

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Артралгия, миалгия, оссалгия, мышечный гипертонус, боль в грудной клетке, боли в пояснично-крестцовом отделе позвоночника.

Со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, слабость, тревожность, депрессия, парестезии, гиперестезия, возбуждение, бессонница, сонливость, неврит, редко — черепно-мозговая (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, паралич лицевого нерва) и периферическая невропатия.

Со стороны дыхательной системы

Кашель, псевдоларингит, бронхиальная астма, дыхательная недостаточность.

Со стороны органов кроветворения

Гипокоагуляция, угнетение костномозгового кроветворения (тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия, редко — панцитопения).

Аллергические реакции

Кожный зуд, бронхоспазм, одышка, отёк языка или глотки, снижение артериального давления, ринит, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), сывороточная болезнь.

Лабораторные показатели

Гипергликемия, гипокальциемия, повышение активности КФК, ЛДГ.

Прочие

Повышенное потоотделение ночью, сухость кожи, нарушение слезоотделения, нарушение вкусовых ощущений, снижение массы тела, лихорадка, озноб, тремор, «приливы» крови к лицу, боли в ушах, боли в месте локализации опухоли, боли в области шеи, лимфоаденопатия, герпетические инфекции.

Случаев передозировки в клинических исследованиях у человека не наблюдалось. Однако разовые дозы свыше 500 мг/м² не изучались.

При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью у больных, имеющих антитела к белкам мыши или антихимерические антитела, увеличивается риск аллергических реакций.

При назначении с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном — повышения частоты возникновения токсических эффектов не отмечалось.

Препараты, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.

За 30–60 минут до каждой инфузии рекомендуется провести премедикацию (анальгетики и антигистаминные средства). Приготовленный раствор для инфузии нельзя вводить струйно.

В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания женщинам репродуктивного возраста следует применять надёжные методы контрацепции.

В ходе лечения необходимо регулярно проводить развёрнутый анализ периферической крови, включая определение количества тромбоцитов.

Не менее чем за 12 часов до начала инфузии следует отменить гипотензивные лекарственные препараты.

В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца в анамнезе.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций должны быть в наличии лекарственных средств для их купирования.

Безопасность и эффективность применения у детей не установлены.

IgG могут проникать через плацентарный барьер. Учитывая, что IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, ритуксимаб не следует применять в период лактации.

У больных с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (более 25 000/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (в том числе при хроническом лимфолейкозе или лимфоме из клеток мантийной зоны) риск тяжёлых инфузионных реакций может быть особенно велик, в связи с чем они нуждаются в тщательном врачебном наблюдении.

Приготовленные инфузионные растворы стабильны в течение 12 часов при комнатной температуре и 24 часов — при температуре от 2 до 8 °C.

Влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работу с машинами и механизмами — неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

• АТХ

  L01XC02, L01FA01

• Фармакологические группы

  Иммунодепрессанты

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Коды МКБ 10

  C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома

  C83 Диффузная неходжкинская лимфома

  C85.1 B-клеточная лимфома неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)