Роксадустат

Роксадустат — ингибитор HIF-пролилгидроксилазы, увеличивает эндогенную продукцию эритропоэтина, который стимулирует выработку гемоглобина и эритроцитов.

Фактор, индуцируемый гипоксией (HIF), представляет собой фактор транскрипции, который регулирует экспрессию генов, участвующих в эритропоэзе. Активация механизма HIF важна для адаптивного ответа на гипоксию в виде увеличения производства эритроцитов. Роксадустат имитирует естественную реакцию организма на гипоксию, обратимо ингибируя пролилгидроксилазы (PH) HIF, вызывающие разрушение HIF в условиях нормального содержания кислорода.

За счёт ингибирования HIF-PH роксадустат активирует скоординированную реакцию усиления эритропоэза, которая включает повышение уровня эндогенного эритропоэтина (ЭПО) в плазме, увеличение активности белков-переносчиков железа и снижение уровня гепсидина. Это приводит к повышению биодоступности железа, увеличению выработки гемоглобина и увеличению количества эритроцитов.

Гемоглобин

Роксадустат эффективен для повышения и поддержания концентрации гемоглобина у пациентов с анемией при хронической болезни почек (ХБП). Роксадустат корректирует и поддерживает уровень гемоглобина у пациентов, которые ранее не принимали эритропоэз-стимулирующие препараты (ЭСП), и поддерживает уровень гемоглобина у пациентов при переходе с существующей терапии ЭСП.

Эритропоэтин

Роксадустат вызывает дозозависимое повышение уровня эндогенного эритропоэтина в плазме, пиковый уровень достигается через 8–12 часов после приёма дозы препарата.

Гепсидин

Гепсидин — белок, регулирующий метаболизм железа, уровень которого повышается во время воспаления, что способствует снижению доступности железа и, следовательно, недостаточности эритропоэза. Клинические данные неизменно демонстрируют, что роксадустат снижает уровень гепсидина, улучшает утилизацию, всасывание и биодоступность железа и эффективен без необходимости рутинного использования внутривенных (в/в) препаратов железа.

Влияние на интервал QTc и частоту сердечных сокращений

В исследовании с акцентом на оценку интервала QT (TQT) у здоровых добровольцев, принимавших роксадустат в разовой терапевтической дозе 2,75 мг/кг и разовой дозе, превышающей терапевтическую, 5 мг/кг (до 510 мг) не было показано удлинения интервала QTc. В том же исследовании с акцентом на оценку интервала QT было продемонстрировано увеличение частоты сердечных сокращений с коррекцией относительно плацебо до 9–10 ударов в минуту через 8–12 часов после приёма препарата в дозе 2,75 мг/кг и до 15–18 ударов в минуту через 6–12 часов после введения препарата в дозе 5 мг/кг.

Влияние на артериальное давление

Клинически значимое влияние роксадустата на артериальное давление отсутствует, также применение роксадустата не усугубляет существующую артериальную гипертензию и не приводит к увеличению числа эпизодов гипертонического криза.

Всасывание

Максимальная концентрация в плазме (C_max) обычно достигается через 2 часа после приёма препарата натощак.

Приём роксадустата с пищей приводит к снижению C_max на 25 %, но значение AUC не изменяется по сравнению с приёмом препарата натощак. Таким образом, роксадустат можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение

Роксадустат в значительной степени связывается с белками плазмы крови человека (приблизительно 99 %), преимущественно с альбумином.

Выведение

Средний эффективный период полувыведения (t_½) роксадустата у пациентов с ХБП составляет примерно 15 часов.

Роксадустат в основном выводится с помощью метаболизма, опосредованного в первую очередь CYP2C8 и UGT1A9 (анализ in vitro). Роксадустат преимущественно метаболизируется до гидроксироксадустата и роксадустат-О-глюкуронида.

В плазме крови человека роксадустат в основном представлен в неизменённом виде; ни один из поддающихся обнаружению метаболитов в плазме человека не составлял более 10 % от общего содержания связанных с лекарственным средством соединений, при этом специфических для человека метаболитов не наблюдалось.

Кажущийся общий клиренс (CL/F) роксадустата составляет 1,1 л/ч у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, и 1,4 л/ч у пациентов с ХБП на диализе. При гемодиализе выводится незначительное количество роксадустата и его метаболитов.

Выделение

После приёма внутрь радиоактивно меченого роксадустата здоровыми добровольцами средняя степень извлечения радиоактивности составляла 96 % (50 % с фекалиями, 46 % с мочой). С фекалиями выводилось 28 % дозы в виде неизменённого роксадустата. В виде неизменённого роксадустата с мочой выводилось менее 2 % дозы.

Линейность

Содержание вещества в плазме крови, представленное как площадь под кривой зависимости концентрации роксадустата в плазме от времени (AUC), и максимальная концентрация в плазме (C_max) пропорциональна дозе в пределах рекомендованного диапазона терапевтических доз. При режиме дозирования три раза в неделю стабильные концентрации роксадустата в плазме достигаются в течение одной недели (3 приёма) с минимальным накоплением. Фармакокинетика роксадустата не меняется со временем.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние возраста, пола, массы тела и расы

Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике роксадустата в зависимости от возраста, пола, расы, массы тела, функции почек (рСКФ) или статуса диализа у пациентов с анемией при ХБП.

Гемодиализ

У пациентов, которым требуется диализ, не наблюдалось заметных различий в значениях фармакокинетических параметров при введении роксадустата за 2 часа до или через 1 час после гемодиализа. Диализ составляет незначительную часть общего клиренса роксадустата.

Пациенты с нарушением функции печени

После однократного приёма роксадустата в дозе 100 мг средняя AUC роксадустата была на 23 % выше, а средняя C_max была на 16 % ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) и нормальной функцией почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и нормальной функцией почек было показано увеличение AUC_inf несвязанного роксадустата (+70 %) по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд- Пью) фармакокинетика роксадустата не изучалась.

Лечение анемии, вызванной хроническим заболеванием почек, у взрослых пациентов, требующих либо не требующих постоянного диализа.

• Гиперчувствительность.
• Беременность.
• Лактация.
• Детский возраст до 18 лет.
• Тяжёлые нарушения функции печени (класс C по классификации Чайлда-Пью).

• Тромбоз сосудистого доступа (VAT);
• Судороги;
• Серьёзные инфекции, признаки и симптомы которых могут включать повышение температуры тела, потливость или озноб, боль в горле, насморк, одышку, слабость, спутанность сознания, кашель, рвоту, диарею или боль в животе, чувство жжения при мочеиспускании, покраснение или болезненность кожи либо язвы на теле;
• Тромбоз глубоких вен (ТГВ);
• Сопутствующее применение сильных ингибиторов (например, гемфиброзила) или индукторов (например, рифампицина) CYP2C8 или ингибиторов (например, пробенецида) UGT1A9;
• Совместное применение с фосфатсвязывающими средствами и другими препаратами, содержащими поливалентные катионы (например, севеламера карбонат или кальция ацетат);
• Совместное применение с субстратами ОАТР1В1 или БРРМЖ (например, симвастатином, розувастатином или аторвастатином);
• Умеренная или тяжёлая печёночная недостаточность;
• Пациентам с редкими наследственными состояниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы и нарушением поглощения глюкозы-галактозы, так как лекарственная форма может содержать моногидрат лактозы;
• Лекарственная форма, содержащая краситель красный очаровательный АС в виде алюминиевого лака, который может вызывать аллергические реакции.

Применение при беременности

Роксадустат противопоказан женщинам, планирующим беременность, во время беременности или при диагностировании анемии, связанной с ХБП, во время беременности. Если беременность наступает во время применения роксадустата, лечение следует прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

В ходе исследований на животных было установлено, что приём роксадустата может нанести потенциальный вред плоду. В настоящее время отсутствуют данные о применении у человека, позволяющие установить наличие или отсутствие риска, связанного с приёмом роксадустата во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

В период грудного вскармливания применение роксадустата противопоказано. Роксадустат выделяется с молоком животных, и у детёнышей обработанных самок крыс наблюдались снижение увеличения массы тела и летальные случаи. Неизвестно, выделяется ли роксадустат с грудным молоком человека.

По причине возможности нежелательных реакций роксадустата у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщины не должны кормить грудью во время лечения роксадустатом.

Фертильность

В исследованиях на животных не было выявлено влияния роксадустата на способность к зачатию самцов и самок. При дозе, токсичной для материнского организма, наблюдалась повышенная гибель эмбрионов. Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум 1 недели после последнего приёма роксадустата.

Перорально (внутрь).

Краткий обзор профиля безопасности

Безопасность препарата Эврензо оценивали у 3542 пациентов, которым не требовался гемодиализ (NDD), и у 3353 нуждавшихся в проведении гемодиализа (DD) пациентов с анемией и ХБП, получивших минимум одну дозу роксадустата.

Наиболее частыми (≥10 %) нежелательными реакциями, связанными с роксадустатом, являются гипертония (13,9 %), тромбоз сосудистого доступа (12,8 %), диарея (11,8 %), периферические отеки (особенно отеки лодыжек и стоп) (11,7 %), гиперкалиемия (10,9 %) и тошнота (10,2 %).

Наиболее частыми (≥1 %) серьёзными нежелательными реакциями, связанными с применением роксадустата, были сепсис (3,4 %), гиперкалиемия (2,5 %), артериальная гипертензия (1,4 %) и тромбоз глубоких вен (1,2 %).

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции перечислены в таблице ниже в соответствии с системно-органными классами MedDRA и по категориям частоты. Категории частоты определялись согласно следующим условным обозначениям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1/10 000 — <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Описание отдельных нежелательных реакций

Тромбоз сосудистого доступа (VAT)

У пациентов с ХБП, не находящихся на гемодиализе, явления ТГВ отмечались нечасто и наблюдались у 1,0 % пациентов (0,6 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе роксадустата и у 0,2 % (0,2 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе плацебо. У пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, явления ТГВ наблюдались у 1,3 % пациентов (0,8 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе роксадустата и у 0,3 % (0,1 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе ЭСП.

У пациентов с ХБП, не находящихся на гемодиализе, явления эмболии лёгочной артерии отмечались у 0,4 % пациентов (0,2 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе роксадустата по сравнению с 0,2 % (0,1 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе плацебо. У пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, явления эмболии лёгочной артерии отмечались у 0,6 % пациентов (0,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе роксадустата по сравнению с 0,5 % (0,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе ЭСП.

Сообщалось, что в клинических исследованиях тромбоз сосудистого доступа очень часто возникал у пациентов на диализе. Необходимо внимательно следить за уровнем гемоглобина.

У пациентов на диализе тромбоз сосудистого доступа наблюдался у 12,8 % (7,6 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата по сравнению с 10,2 % (5,4 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе Э/СП.

Судороги

У пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, судороги возникли у 1,1 % (0,6 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата по сравнению с 0,2 % (0,2 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе плацебо.

У пациентов с ХБП на диализе судороги возникли у 2,0 % (1,2 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата по сравнению с 1,6 % (0,8 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе ЭСП.

Сепсис

У пациентов с ХБП, не находящихся на гемодиализе, сепсис отмечался в 2,1 % случаев (1,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе роксадустата по сравнению с 0,4 % случаев (0,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе плацебо. У пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, сепсис отмечался в 3,4 % случаев (2,0 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе роксадустата по сравнению с 3,4 % случаев (1,8 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе ЭСП.

Симптомы

Однократное применение роксадустата в дозе выше терапевтической 5 мг/кг (до 510 мг) у здоровых добровольцев было связано с преходящим увеличением частоты сердечных сокращений, увеличением частоты возникновения слабых и умеренных скелетно- мышечных болей, головных болей, синусовой тахикардии и, реже, низкого артериального давления, все эти явления были несерьёзными.

Лечение

Передозировка роксадустата может привести к повышению уровня гемоглобина выше желаемого (10–12 г/дл), которое следует контролировать путём отмены или уменьшения дозы роксадустата, а также тщательного мониторинга и лечения в соответствии с клиническими показаниями. Роксадустат и его метаболиты не выводятся при гемодиализе в существенной степени.

Неправильное использование

Неправильное использование у здоровых людей может привести к чрезмерному увеличению объёма гематокрита. Это может быть связано с опасными для жизни осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Влияние других лекарственных препаратов на роксадустат

Фосфатсвязывающие и другие препараты, содержащие многовалентные катионы

Совместное применение роксадустата с фосфатсвязывающими веществами севеламером карбонатом или кальция ацетатом у здоровых добровольцев снижает AUC роксадустата на 67 % и 46 % и C_max на  66 % и 52 % соответственно. Роксадустат может образовывать хелатные соединения с многовалентными катионами, имеющимися в таких соединениях, как фосфатсвязывающие вещества или другие препараты, содержащие кальций, железо, магний или алюминий. Применение фосфатсвязывающих средств с разнесением по времени (с интервалом не менее 1 часа) не имело клинически значимого эффекта на экспозицию роксадустата у здоровых добровольцев, что также основано на данных популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ХБП. Роксадустат следует принимать не менее чем через 1 час после приёма фосфатсвязывающих препаратов либо других лекарственных средств или добавок, содержащих многовалентные катионы. Это ограничение не распространяется на карбонат лантана, так как совместный приём роксадустата с карбонатом лантана не приводил к клинически значимому изменению экспозиции роксадустата в плазме крови.

Модификаторы активности CYP2C8 или UGT1A9

Роксадустат является субстратом CYP2C8 и UGT1A9. Одновременное применение гемфиброзила (ингибитором CYP2C8 и ОАТР1В1) или пробенецида (ингибитором UGT и ОАТ) у здоровых добровольцев увеличивало AUC роксадустата в 2,3 раза и C_max в 1,4 раза. Следует контролировать уровень гемоглобина при начале или прекращении сопутствующего лечения гемфиброзилом, пробенецидом или другими сильными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или другими сильными ингибиторами UGT1A9. Дозу роксадустата подбирают, следуя правилам коррекции дозы на основании данных мониторинга уровня гемоглобина.

Влияние роксадустата на другие лекарственные препараты

Субстраты ОАТР1В1 и БРРМЖ

Роксадустат является ингибитором белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ) и белка-транспортёра органических анионов (ОАТР1В1). Эти транспортёры играют важную роль в захвате и выведении статинов клетками печени и кишечника. Совместное применение роксадустата в дозе 200 мг с симвастатином у здоровых добровольцев увеличивало AUC и C_max симвастатина в 1,8 и 1,9 раза, соответственно, и AUC и C_max симвастатиновой кислоты (активного метаболита симвастатина) в 1,9 и 2,8 раза соответственно. Концентрации симвастатиновой кислоты также увеличивались, если симвастатин вводили за 2 часа до или через 4 или 10 часов после приёма роксадустата. Совместное применение роксадустата в дозе 20-0 мг с розувастатином увеличивало AUC и C_max розувастатина в 2,9 и 4,5 раза соответственно. Совместное применение роксадустата в дозе 200 мг с аторвастатином увеличивало AUC и C_max аторвастатина в 2,0 и 1,3 раза соответственно.

Ожидаются также взаимодействия с другими статинами. При одновременном применении с роксадустатом следует учитывать это взаимодействие, отслеживать нежелательные реакции, связанные со статинами, и учитывать необходимость снижения дозы статинов. Следует обратиться к инструкции по применению статинов при выборе подходящей дозы статинов для каждого пациента.

Применение роксадустата может привести к увеличению экспозиции в плазме других лекарственных средств, которые являются субстратами БРРМЖ или ОАТР1В1. Следует контролировать возможные нежелательные реакции на одновременно принимаемые препараты и соответственно корректировать дозу.

Роксадустат и ЭСП

Роксадустат не рекомендуется принимать одновременно с ЭСП, так как применение этой комбинации не изучали.

Риск сердечно-сосудистых явлений и смерти

В целом, согласно оценкам, риск сердечно-сосудистых явлений и смерти в ходе лечения роксадустатом сопоставим с риском этих явлений при применении ЭСП (исходя из результатов прямых сравнений обоих методов лечения. Поскольку у не находящихся на гемодиализе пациентов с анемией, связанной с ХБП, нельзя оценить риск с достаточной уверенностью по сравнению с плацебо, решение по лечению этих пациентов роксадустатом должно быть основано на результатах схожих оценок, проводимых перед началом применения ЭСП. Кроме того, было выявлено несколько сопутствующих факторов, способствующих этому риску, включая отсутствие ответа на лечение, перевод стабильных получающих лечение ЭСП пациентов на приём других препаратов. В случае отсутствия ответа терапию роксадустатом не следует продолжать свыше 24 недель после начала лечения. Переход находящихся на диализе пациентов стабильных на ЭСП следует рассматривать только в том случае, если есть значимые клинические причины. У стабильных на ЭСП не находящихся на диализе пациентов с анемией, связанной с ХБП, оценка риска затруднена, поскольку исследований с участием таких пациентов не проводили. Решение по началу терапии этих пациентов роксадустатом должно быть основано на оценке соотношения пользы и риска у каждого отдельного пациента.

Недостаточный ответ на терапию

При недостаточном ответе на терапию роксадустатом следует незамедлительно провести поиск причинных факторов. Следует откорректировать дефицит нутриентов. Интеркуррентные инфекции, скрытая потеря крови, гемолиз, тяжёлая алюминиевая токсичность, гематологические заболевания или фиброз костного мозга могут поставить под угрозу ответ со стороны эритропоэза. В качестве части обследования следует рассматривать оценку количества ретикулоцитов. Если типичные причины отсутствия ответа исключены, а у пациента имеет место ретикулоцитопения, следует рассмотреть вопрос проведения анализов костного мозга.

При отсутствии устранимых причин отсутствия ответа на терапию применение роксадустата не следует продолжать свыше 24 недель.

Тромбоз сосудистого доступа (VAT)

Отмеченный риск тромбоза сосудистого доступа (ТСД) следует тщательно взвешивать по сравнению с пользой от применения роксадустата, особенно у пациентов, у которых ранее были отмечены факторы риска ТСД, включая ожирение и наличие в анамнезе ТСД (например, тромбоза глубоких вен [ТГВ], а также тромбоэмболии лёгочной артерии [ТЭЛА]). Среди участников клинических исследований тромбоз глубоких вен отмечали часто, а тромбоэмболию лёгочной артерии нечасто. Большинство случаев ТГВ и ТЭЛА были серьёзными.

Тромбоз сосудистого доступа (ТСД) регистрировали очень часто у пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе в клинических исследованиях.

Среди пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, частота ТСД у участников, получавших роксадустат, была выше в первые 12 недель после начала применения роксадустата при уровне гемоглобина более 12 г/дл при повышении уровня гемоглобина более, чем на 2 г/дл в течение 4 недель. Для того, чтобы избежать повышения уровня гемоглобина более 12 г/дл и повышения уровня гемоглобина более 2 г/дл в течение 4 недель, рекомендован тщательный контроль уровня гемоглобина и коррекция дозы препарата с применение правил коррекции дозы.

Пациентов с признаками и симптомами ТСД следует надлежащим образом обследовать и лечить в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи. Решение по прерыванию или досрочному прекращению терапии этих пациентов должно быть основано на оценке соотношения пользы и риска у каждого отдельного пациента.

Судороги

Сообщалось, что судороги были частым явлением у пациентов в клинических исследованиях, получавших роксадустат.

Следует с осторожностью применять роксадустат у пациентов с наличием особые центральной нервной системы (ЦНС). Решение по прерыванию или досрочному прекращению терапии этих пациентов должно быть основано на оценке соотношения пользы и риска у каждого отдельного пациента. При возникновении судорог пациенты должны сразу же обратиться к врачу. Возможные признаки, предупреждающие о вероятности возникновения судорог включают головную боль, раздражительность, страх, спутанность сознания или необычные ощущения.

Серьёзные инфекции

Наиболее частыми серьёзными инфекциями были пневмония и инфекции мочевыводящих путей. Пациентов с признаками и симптомами инфекций следует надлежащим образом обследовать и лечить в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи.

Сепсис

Сепсис являлся наиболее часто регистрируемой серьёзной инфекцией, в том числе выступавшей причиной летальных исходов. Пациентов с признаками и симптомами сепсиса (т.е. инфекции, распространяющейся по организму и сопровождающейся низким артериальным давлением и потенциальной органной недостаточностью) следует надлежащим образом обследовать и лечить в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи.

Нарушение функции печени

При применении роксадустата у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлда-Пью) следует соблюдать осторожность. Роксадустат не рекомендован к применению у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью).

Применение во время беременности и необходимость контрацепции

Роксадустат противопоказан женщинам, планирующим беременность, во время беременности или при диагностировании анемии, связанной с ХБП, во время беременности. Если беременность наступает во время приёма роксадустата, лечение следует прекратить и, при необходимости, начать альтернативное лечение. Роксадустат может потенциально нанести вред плоду, основываясь на данных о животных. В настоящее время нет данных о применении у человека, позволяющих установить наличие или отсутствие риска, связанного с приёмом роксадустата во время беременности. Женщины с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 1 недели после последней дозы роксадустата.

Неправильное применение

Неправильное применение может привести к чрезмерному повышению гематокрита. Это может быть связано с опасными для жизни осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Роксадустат может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования влияния роксадустата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Сообщалось о возникновении судорог во время лечения роксадустатом, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или использовании механизмов.

Роксадустат может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Роксадустат относится к активаторам гипоксия-индуцируемого фактора (HIF) запрещённым WADA.

Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

Глоссарий

• АТХ

  B03XA05

• Фармакологическая группа

  Стимуляторы гемопоэза

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)