Ролапитант

Ролапитант является селективным и конкурентным антагонистом рецепторов P/NK1. Ролапитант не имеет существенного сродства к рецепторам NK2 или NK3, или к другим рецепторам, транспортёрам, ферментам и ионным каналам.

Абсорбция

После однократного приёма натощак 180 мг ролапитанта здоровыми добровольцами максимальная плазменная концентрация (C_max) ролапитанта достигалась примерно через 4 часа, а средняя C_max) составляла 968 нг/мл (% CV: 28 %).

После нескольких пероральных доз ролапитанта от 9 до 45 мг один раз в день накопление ролапитанта было примерно в 5 раз.

Системная экспозиция (C_max) и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»)) на ролапитанта увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 4,5 до 180 мг. С увеличением дозы в четыре раза от рекомендуемой клинической дозы 180 мг C_max) и AUC ролапитанта увеличиливались в 3,1 и в 3,7 раза, соответственно.

Приём жирной пищи не оказывал существенного влияния на фармакокинетику ролапитанта.

Распределение

Ролапитант практически полностью связывается с белками плазмы (99,8 %). Явный объём распределения (V_d/F) составлял 460 л у здоровых добровольцев, что указывало на обширное распределение в тканях ролапитанта. В популяционном фармакокинетическом анализе V_d/F ролапитанта составлял 387 л у онкологических пациентов.

Биотрансформация

Ролапитант метаболизируется в основном с помощью CYP3A4 с образованием основного активного метаболита M19 (C4-пирролидин-гидроксилированный ролапитант). В исследовании M19 был основным циркулирующим метаболитом. Образование M19 значительно отсрочено с медианным TC_max 120 часов (диапазон: 24–168 часов), а средний период полувыведения M19 составлял 158 часов.

Отношение экспозиции M19 к ролапитанту составляло примерно 50 % в плазме.

Элиминация

После однократной пероральной дозы (4,5–180 мг) ролапитанта средний период полувыведения (T_½) варьировался от 169 до 183 часов (приблизительно 7 дней) и не зависел от дозы. В популяционном фармакокинетическом анализе кажущийся общий клиренс (CL/F) ролапитанта составлял 0,96 л/час у онкологических пациентов.

Ролапитант элиминируется главным образом через печёночно-желчный путь. После введения одной пероральной дозы 180 мг [¹⁴C]-ролапитанта в среднем 14,2 % (от 9 % до 20 %) и 73 % (от 52 % до 89 %) дозы обнаруживалось соответственно в моче и фекалиях в течение 6 недель. В объединённых образцах, собранных в течение 2 недель, 8,3 % дозы обнаруживалось в моче, в основном в виде метаболитов, а 37,8 % дозы обнаруживалось в фекалиях в виде неизменённого ролапитанта. Неизменённый ролапитант и M19 не были обнаружены в образцах мочи.

В сочетании с другими противорвотными средствами для профилактики тошноты и рвоты, связанной с начальными и повторными курсами эметогенной химиотерапии у взрослых.

Ролапитант противопоказан пациентам, получающим тиоридазин, субстрат CYP2D6. Значительное увеличение концентрации тиоридазина в плазме может привести к увеличению интервала QT и развитию синдрома пируэта.

Беременность, лактация.

Рекомендуемая дозировка ролапитанта у взрослых — 180 мг внутрь за 1–2 часа до химиотерапии в комбинации с антагонистом 5-HT₃-рецептора и дексаметазоном.

Наиболее частые побочные эффекты ролапитанта: нейтропения, икота, снижение аппетита, головокружение, боль в животе, диспепсия, инфекции мочевыводящих путей, стоматит, анемия.

Влияние ролапитанта на другие лекарственные средства

Ролапитант не является ингибитором или индуктором CYP3A4. Поэтому не требуется корректировка дозы для дексаметазона (субстрат CYP3A4) при совместном введении с ролапитантом.

Ролапитант представляет является умеренным ингибитором CYP2D6, ингибитором протеина устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и ингибитором P-гликопротеина (P-gp).

Субстраты CYP2D6 с узким терапевтическим индексом

Увеличение концентрации в плазме субстратов CYP2D6 может привести к потенциальным побочным реакциям ролапитанта. Трёхкратное увеличение экспозиции декстрометорфана, субстрата CYP2D6, наблюдалось через 7 дней после однократной дозы ролапитанта. Продолжительность ингибирования CYP2D6 не изучалась более 7 дней и может длиться дольше. Совместное применение ролапитанта с тиоридазином противопоказано. Рекомендуется избегать использования ролапитанта с пимозидом и отслеживать увеличение QT, если сопутствующее использование избежать нельзя.

Субстраты BCRP с узким терапевтическим индексом

Увеличение концентрации в плазме субстратов BRCP (например, метотрексат, топотекан или иринотекан) может привести к потенциальным побочным реакциям.

Необходимо использовать самую низкую эффективную дозу розувастатина.

Субстраты P-gp с узким терапевтическим индексом

Увеличение концентрации дигоксина в плазме или других субстратов P-gp может привести к потенциальным побочным реакциям. Необходимо контролировать концентрацию дигоксина и отслеживать побочные реакции, если нельзя избежать одновременного использования ролапитанта с другими субстратами P-gp с узким терапевтическим индексом.

Влияние других лекарств на ролапитант

Сильные индукторы CYP3A4 (например, рифампицин) значительно снижают концентрации в плазме ролапитанта и могут снижать его эффективность. Необходимо избегать использования ролапитанта у пациентов, которым требуется постоянный приём индукторов CYP3A4.

Ингибирующее действие ролапитанта на CYP2D6 длится по крайней мере в течение 7 дней и может продолжаться дольше после однократного введения ролапитанта.

• АТХ

  A04AD14

• Фармакологическая группа

  Противорвотные препараты

• Код МКБ 10

  R11 Тошнота и рвота