Ролапитант

Rolapitant

Фармакологическое действие

Ролапитант является селективным и конкурентным антагонистом рецепторов P/NK1. Ролапитант не имеет существенного сродства к рецепторам NK2 или NK3, или к другим рецепторам, транспортёрам, ферментам и ионным каналам.

Фармакокинетика

Абсорбция

После однократного приёма натощак 180 мг ролапитанта здоровыми добровольцами максимальная плазменная концентрация (Cmax) ролапитанта достигалась примерно через 4 часа, а средняя Cmax) составляла 968 нг/мл (% CV: 28 %).

После нескольких пероральных доз ролапитанта от 9 до 45 мг один раз в день накопление ролапитанта было примерно в 5 раз.

Системная экспозиция (Cmax) и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»)) на ролапитанта увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 4,5 до 180 мг. С увеличением дозы в четыре раза от рекомендуемой клинической дозы 180 мг Cmax) и AUC ролапитанта увеличиливались в 3,1 и в 3,7 раза, соответственно.

Приём жирной пищи не оказывал существенного влияния на фармакокинетику ролапитанта.

Распределение

Ролапитант практически полностью связывается с белками плазмы (99,8 %). Явный объём распределения (Vd/F) составлял 460 л у здоровых добровольцев, что указывало на обширное распределение в тканях ролапитанта. В популяционном фармакокинетическом анализе Vd/F ролапитанта составлял 387 л у онкологических пациентов.

Биотрансформация

Ролапитант метаболизируется в основном с помощью CYP3A4 с образованием основного активного метаболита M19 (C4-пирролидин-гидроксилированный ролапитант). В исследовании M19 был основным циркулирующим метаболитом. Образование M19 значительно отсрочено с медианным TCmax 120 часов (диапазон: 24–168 часов), а средний период полувыведения M19 составлял 158 часов.

Отношение экспозиции M19 к ролапитанту составляло примерно 50 % в плазме.

Элиминация

После однократной пероральной дозы (4,5–180 мг) ролапитанта средний период полувыведения (T½) варьировался от 169 до 183 часов (приблизительно 7 дней) и не зависел от дозы. В популяционном фармакокинетическом анализе кажущийся общий клиренс (CL/F) ролапитанта составлял 0,96 л/час у онкологических пациентов.

Ролапитант элиминируется главным образом через печёночно-желчный путь. После введения одной пероральной дозы 180 мг [14C]-ролапитанта в среднем 14,2 % (от 9 % до 20 %) и 73 % (от 52 % до 89 %) дозы обнаруживалось соответственно в моче и фекалиях в течение 6 недель. В объединённых образцах, собранных в течение 2 недель, 8,3 % дозы обнаруживалось в моче, в основном в виде метаболитов, а 37,8 % дозы обнаруживалось в фекалиях в виде неизменённого ролапитанта. Неизменённый ролапитант и M19 не были обнаружены в образцах мочи.

Показания

В сочетании с другими противорвотными средствами для профилактики тошноты и рвоты, связанной с начальными и повторными курсами эметогенной химиотерапии у взрослых.

Противопоказания

Ролапитант противопоказан пациентам, получающим тиоридазин, субстрат CYP2D6. Значительное увеличение концентрации тиоридазина в плазме может привести к увеличению интервала QT и развитию синдрома пируэта.

С осторожностью

Беременность, лактация.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая дозировка ролапитанта у взрослых — 180 мг внутрь за 1–2 часа до химиотерапии в комбинации с антагонистом 5-HT3-рецептора и дексаметазоном.

Побочные действия

Наиболее частые побочные эффекты ролапитанта: нейтропения, икота, снижение аппетита, головокружение, боль в животе, диспепсия, инфекции мочевыводящих путей, стоматит, анемия.

Взаимодействие

Влияние ролапитанта на другие лекарственные средства

Ролапитант не является ингибитором или индуктором CYP3A4. Поэтому не требуется корректировка дозы для дексаметазона (субстрат CYP3A4) при совместном введении с ролапитантом.

Ролапитант представляет является умеренным ингибитором CYP2D6, ингибитором протеина устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и ингибитором P-гликопротеина (P-gp).

Субстраты CYP2D6 с узким терапевтическим индексом

Увеличение концентрации в плазме субстратов CYP2D6 может привести к потенциальным побочным реакциям ролапитанта. Трёхкратное увеличение экспозиции декстрометорфана, субстрата CYP2D6, наблюдалось через 7 дней после однократной дозы ролапитанта. Продолжительность ингибирования CYP2D6 не изучалась более 7 дней и может длиться дольше. Совместное применение ролапитанта с тиоридазином противопоказано. Рекомендуется избегать использования ролапитанта с пимозидом и отслеживать увеличение QT, если сопутствующее использование избежать нельзя.

Субстраты BCRP с узким терапевтическим индексом

Увеличение концентрации в плазме субстратов BRCP (например, метотрексат, топотекан или иринотекан) может привести к потенциальным побочным реакциям.

Необходимо использовать самую низкую эффективную дозу розувастатина.

Субстраты P-gp с узким терапевтическим индексом

Увеличение концентрации дигоксина в плазме или других субстратов P-gp может привести к потенциальным побочным реакциям. Необходимо контролировать концентрацию дигоксина и отслеживать побочные реакции, если нельзя избежать одновременного использования ролапитанта с другими субстратами P-gp с узким терапевтическим индексом.

Влияние других лекарств на ролапитант

Сильные индукторы CYP3A4 (например, рифампицин) значительно снижают концентрации в плазме ролапитанта и могут снижать его эффективность. Необходимо избегать использования ролапитанта у пациентов, которым требуется постоянный приём индукторов CYP3A4.

Особые указания

Ингибирующее действие ролапитанта на CYP2D6 длится по крайней мере в течение 7 дней и может продолжаться дольше после однократного введения ролапитанта.

Классификация

Поделиться этой страницей

Смотрите также

Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Ролапитант:

Информация о действующем веществе Ролапитант предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Ролапитант, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.