Ромидепсин

Ромидепсин — ингибитор гистондеацетилазы (HDAC). HDAC катализируют удаление ацетильной группы из остатков лизина белка (включая гистоновые и транскрипционные факторы). Ингибирование HDAC приводит к накоплению ацетильных групп, что приводит к изменениям в структуре хроматина и активации фактора транскрипции, что вызывает прекращение роста клеток (вызывает остановку клеточного цикла в фазах G1 и G2/M), что приводит к гибели клеток.

Периферические T-клеточные лимфомы, кожная Т-клеточная лимфома у пациентов, которые получали по меньшей мере одну предшествующую системную терапию.

• Повышенная чувствительность к ромидепсину;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения ромидепсина при беременности у человека не проведено.

На основании результатов исследований на животных и механизма действия ромидепсина, препарат может оказывать эмбриоцидное и тератогенное действие.

Женщины репродуктивного возраста и мужчины с партнёршами репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 1 месяца после последней дозы. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если ромидепсин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение ромидепсина у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ромидепсина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли ромидепсин в грудное человеческое молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Ромидепсин противопоказан при кормлении грудью.

Кормящим женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения и в течение как минимум 1 недели после последней дозы.

Фертильность

Основываясь на результатах исследований, проведённых на животных, ромидепсин может повлиять на мужскую и женскую фертильность.

• лёгкая степень: коррекция дозы не требуется;
• умеренная степень (уровень билирубина >1,5 до ≤3 раз выше верхней границы нормы): снизить начальную дозу до 7 мг/м²;
• тяжёлая степень (уровень билирубина >3 раз выше верхней границы нормы): снизить начальную дозу до 5 мг/м².

Коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика ромидепсина не зависит от функции почек.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Рекомендованная доза: 14 мг/м² внутривенно в течение 4 часов в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла.

Коррекция дозы: при развитии токсичности 3 или 4 степени лечение следует отложить до восстановления показателей, а доза постоянно сокращается до 10 мг/м². При рецидиве токсичности 3/4 степени после снижения дозы лечение ромидепсином следует прекратить.

Гематологическая токсичность: при нейтропении или тромбоцитопении 3/4 степени лечение откладывается до восстановления ANC ≥1,5 × 10⁹/л и количества тромбоцитов ≥75×10⁹/л, после чего терапия может быть возобновлена в дозе 14 мг/м².

Наиболее частые нежелательные реакции (частота ≥30%): тошнота, утомляемость, инфекции, рвота, анорексия, изменения зубца T на ЭКГ, дисгевзия, запор и зуд.

Лабораторные отклонения 3–4 степени (частота ≥10%): лимфопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения.

Другие серьёзные побочные эффекты включают:

• миелосупрессию (тромбоцитопению, лейкопению, анемию);
• серьёзные инфекции, включая реактивацию вируса Эпштейна — Барр и гепатита B;
• изменения ЭКГ (удлинение интервала QT);
• синдром лизиса опухоли.

Противопоказанные комбинации

Лефамулин повышает уровень или эффект ромидепсина (ингибирование CYP3A4). Лефамулин противопоказан с субстратами CYP3A, которые удлиняют интервал QT.

Серьёзные взаимодействия

Избегать или использовать альтернативные препараты из-за риска удлинения интервала QT или изменения метаболизма CYP3A4.

• Удлинение QT: адаграсиб, амиодарон, амисульприд, мышьяка триоксид, азенапин, клозапин, дронедарон, эрибулин, галоперидол, гидроксихлорохин, ибутилид, метадон и многие другие. Рекомендуется более частое ЭКГ-мониторирование.
• Индукторы CYP3A4: апалутамид, бозентан, карбамазепин, дабрафениб, дексаметазон, энзалутамид, эсликарбазепина ацетат, нафциллин, фенитоин, рифампицин, зверобой и др. Снижают уровень ромидепсина, что может привести к потере эффективности.
• Ингибиторы CYP3A4: атазанавир, циметидин, кларитромицин, иделалисиб, мифепристон, нефазодон, вориконазол и др. Повышают уровень ромидепсина, что может увеличить риск токсичности.

Взаимодействия, требующие мониторинга

Субстраты P-гликопротеина (P-gp): ромидепсин является субстратом P-gp. Совместное применение с ингибиторами P-gp (например, эрдафитиниб) может повышать его уровень. По возможности избегать; при необходимости разделить введение минимум на 6 часов.

Ромидепсин может вызывать утомляемость, головокружение и изменения сердечного ритма, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

• АТХ

  L01XX39, L01XH02

• Фармакологическая группа

  Прочие противоопухолевые препараты

• Код МКБ 10

  C84 Периферические и кожные T-клеточные лимфомы

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)