Ромиплостим

Ромиплостим представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина (ТПО) (также известный как cMpl) и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgGl, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО-рецептор-связывающих фрагмента.

Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрёстной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 3 лет. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10–14 дней и не зависело от дозы. После однократного подкожного введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с ИТП, пик количества тромбоцитов превышал в 1,3–14,9 раз исходное количество тромбоцитов в течение 2–3 недель. Ответ на лечение у всех пациентов был разным. У большинства пациентов с ИТП, получавших в течение 6 недель ромиплостим в диапазоне доз от 1 до 3 мкг/кг, количество тромбоцитов варьировало в пределах от 50 до 450 × 10⁹/л. Из 271 пациента с ИТП, получавшего ромиплостим в клинических исследованиях, 55 человек (20 %) были в возрасте 65 лет и старше, и 27 человек (10 %) — в возрасте 75 лет и старше. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.

Результаты фундаментальных плацебо-контролируемых исследований

Безопасность и эффективность ромиплостима была оценена в двух плацебо- контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получивших, по крайней мере, один курс лечения перед тем, как принять участие в исследовании, и представлявших полный спектр группы пациентов с ИТП. Оба исследования проводились по сходному дизайну. Пациенты (старше 18 лет) были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция. Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 × 10⁹/л). В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, и 2 мкг/кг — у пациентов с сохранённой селезёнкой. В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировала стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4-х недель применения ромиплостима, количество тромбоцитов поддерживалось на уровне ≥50 × 10⁹/л у 50–70 % пациентов в течение 6-месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6-месячного периода лечения только у 0–7 % пациентов было отмечено увеличением количества тромбоцитов. В обоих исследованиях пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). В начале исследования терапию препаратами для лечения ИТП (преимущественно кортикостероиды) получали 21 пациент с сохранённой селезёнкой и 18 пациентов, перенёсших спленэктомию. У всех пациентов (100 %) после спленэктомии, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы кортикостероидов более чем на 25 %, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 17 % пациентов, получавших плацебо. У 73 % пациентов с сохранённой селезёнкой, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы более чем на 25 %, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 50 % пациентов, получавших плацебо.

Случаи кровотечений

В течение всей клинической программы лечения ИТП наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений (≥3 степени) происходили при уровне тромбоцитов <30 × 10⁹/л. Все случаи кровотечений ≥2 степени происходили при уровне тромбоцитов <50 × 10⁹/л. Не было выявлено статистически значимых различий между всеми наблюдавшимися случаями кровотечений среди пациентов, получавших Энплейт или плацебо.

В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьёзное (5 [6,0 %] ромиплостим, 4 [9,8 %] плацебо; относительный риск [ромиплостим/плацебо] = 0,59; 95 % доверительный интервал = [0,15; 2,31]). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15 % пациентов, получавших ромиплостим, и у 34 % пациентов, получавших плацебо (относительный риск; [ромиплостим/плацебо]=0,35; 95 % доверительный интервал =[0,14; 0,85]).

Фармакокинетика ромиплостима основана на мишень-опосредованном распределении препарата, что, вероятно, обусловлено рецепторами к тромбопоэтину (ТПО), расположенными на поверхности тромбоцитов и других клеток тромбоцитарного ростка, таких как мегакариоциты.

Абсорбция

После подкожного введения от 3 до 15 мкг/кг ромиплостима максимальная плазменная концентрация (C_max) у пациентов с идиопатической (иммунной) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) отмечалась через 7–50 часов (в среднем, через 14 часов). Концентрации препарата в плазме крови варьировали у разных пациентов и не коррелировали с назначенной дозой. Концентрации ромиплостима в плазме крови, вероятно, имеют обратную связь с количеством тромбоцитов.

Распределение

Объём распределения ромиплостима у здоровых добровольцев после внутривенного введения нелинейно снижается от 122; 78,8 до 48,2 мл/кг для внутривенных доз 0,3; 1,0 и 10 мкг/кг соответственно. Такое нелинейное снижение объёма распределения соответствует мишень-опосредованному связыванию ромиплостима (рецепторы мегакариоцитов и тромбоцитов), которое может быть насыщенным при более высоких дозах.

Элиминация

Период полувыведения (T_½

Особые группы пациентов

Не проводилось исследований фармакокинетики ромиплостима у пациентов с почечной и печёночной недостаточностью. Предположительно, фармакокинетика ромиплостима не зависит от возраста, массы тела и пола в клинически значимой степени.

Хроническая идиопатическая (иммунная) тромбоцитопеническая пурпура у взрослых пациентов после спленэктомии, резистентных к другим видам лечения (например, глюкокортикостероидам, иммуноглобулинам).

Может применяться в качестве терапии второй линии у пациентов с сохранённой селезёнкой при противопоказаниях к спленэктомии.

Повышенная чувствительность к ромиплостиму, продуктам жизнедеятельности Escherichia coli.

Применение при беременности

Клинические данные о применении ромиплостима во время беременности отсутствуют. В экспериментах на животных отмечали, в частности, трансплацентарный пассаж и повышенное количество тромбоцитов у плода крысы. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Ромиплостим не следует применять во время беременности, за исключением абсолютной необходимости.

Применение в период грудного вскармливания

Нет данных о проникновении ромиплостима в грудное молоко. Тем не менее, это возможно, и нельзя исключить риск для грудного ребёнка.

Принятие решения о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии ромиплостимом следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу лечения ромиплостимом для матери.

Подкожно.

Начальная доза — 1 мкг/кг реальной массы тела, еженедельно, до стабилизации числа тромбоцитов на уровне 50 × 10⁹/л и более в течение не менее 4 недель без коррекции дозы. Далее дозу корректируют в зависимости от количества тромбоцитов в крови. Длительность применения ромиплостима определяется индивидуально, в зависимости от количества тромбоцитов в крови и реакции на лечение.

Со стороны системы кроветворения

Анемия.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, диарея, боли в животе, кровоточивость дёсен, образование пузырей на слизистой оболочке ротовой полости.

Со стороны дыхательной системы

Инфекции верхних дыхательных путей, носовое кровотечение, кашель, фаринголарингеальная боль

Со стороны костно-мышечной системы

Артралгия, миалгия, боли в спине, боли в конечностях, мышечные спазмы, боль в плечах.

Со стороны нервной системы

Головная боль. головокружение, парестезия, бессонница, тревога.

Дерматологические реакции

Петехии.

Со стороны свёртывающей системы крови

Гематомы.

Со стороны организма в целом

Слабость, повышение температуры тела, астения, периферические отёки.

Иммуногенность

Ромиплостим обладает иммуногенным потенциалом. Нейтрализующие антитела к ромиплостиму наблюдались в 1 случае и не оказывали нейтрализующее действие на эндогенный тромбопоэтин.

У крыс, получавших однократную дозу 1 000 мкг/кг, или у обезьян, после повторного применения ромиплостима в дозе 500 мкг/кг (превышение максимальной клинической дозы — 10 мкг/кг — в 100 или 50 раз соответственно) не было отмечено нежелательных реакций.

В случае передозировки количество тромбоцитов может повышаться и привести к тромбоэмболическим осложнениям. Если количество тромбоцитов возрастает стремительно, следует прекратить приём препарата и далее тщательно наблюдать за уровнем тромбоцитов. Возобновление приёма препарата возможно только согласно рекомендациям по способу применения и дозировке.

Исследований в отношении взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Возможные взаимодействия ромиплостима с одновременно принимаемыми препаратами, возникающие при связывании с белками плазмы, неизвестны.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения ИТП в комбинации с ромиплостимом во время клинических исследований, включали глюкокортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), и анти-D иммуноглобулин. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при одновременном назначении ромиплостима с другими препаратами для лечения ИТП, с целью недопущения увеличения количества тромбоцитов за пределы рекомендуемого диапазона.

Применение глюкокортикостероидов, даназола и азатиоприна может быть снижено или прекращено при одновременном применении данных препаратов с ромиплостимом. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при сокращении или отмене других препаратов для лечения ИТП, для того, чтобы предотвратить уменьшение количества тромбоцитов ниже рекомендуемого.

При применении ромиплостима в составе комбинированной терапии с другими препаратами для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры необходимо контролировать количество тромбоцитов во избежание побочных эффектов, связанных с тромбоцитозом или тромбоцитопенией.

После отмены ромиплостима возможен рецидив тромбоцитопении, при этом повышается риск развития кровотечения, особенно при отмене ромиплостима в присутствии антитромботических средств. Таким пациентам требуется тщательный клинический контроль и принятие мер для предотвращения кровотечения.

При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре у некоторых пациентов в костном мозге определялся ретикулин до начала и во время лечения ромиплостимом. Считается, что повышение содержания ретикулина в костном мозге обусловлено увеличением количества мегакариоцитов в костном мозге с последующим выделением цитокинов. В клинических исследованиях ромиплостима в связи с повышением ретикулина не наблюдалось побочных реакций, случаев хронического идиопатического миелофиброза или вторичного миелофиброза; после отмены ромиплостима содержание ретикулина уменьшалось. Повышение содержания ретикулина определяется при биопсии костного мозга

До начала и во время терапии ромиплостимом следует проводить расширенный анализ периферической крови с подсчётом форменных элементов для выявления морфологических отклонений в клетках крови. При появлении новых или ухудшении имеющихся морфологических отклонений, или цитопении следует отменить ромиплостим и рассмотреть возможность проведения биопсии костного мозга. Рекомендуется также провести цитогенетический анализ костного мозга.

Теоретически, ромиплостии может стимулировать пролиферацию существующих раковых клеток, на которых экспрессирован тромбопоэтиновый рецептор, прогрессирование существующих миелоидных опухолей или миелодиспластического синдрома. Однако клинических данных, подтверждающих такую возможность, не имеется. Не установлено соотношение польза/риск терапии ромиплостимом пациентов с миелодиспластическим синдромом или другими заболеваниями, не связанными с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

При утрате или недостаточной эффективности ромиплостима для поддержания адекватного количества тромбоцитов следует иметь в виду, что причиной этого могут быть появление нейтрализующих антител к ромиплостиму и увеличение содержания ретикулина в костном мозге.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени или почек.

В отношении влияния на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами исследований не проводилось.

Во время клинических исследований у некоторых пациентов отмечались транзиторные приступы головокружения, что может влиять на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами.

• АТХ

  B02BX04

• Фармакологическая группа

  Коагулянты (в том числе факторы свёртывания крови), гемостатики

• Код МКБ 10

  D69.3 Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)