Ропегинтерферон альфа-2b

Ропегинтерферон альфа-2b — моно-пегилированный интерферон альфа-2b пролонгированного действия, представляющий собой рекомбинантный интерферон альфа-2b, ковалентно конъюгированный с двухраменным метоксиполиэтиленгликолем (mPEG) в соотношении 1 моль полимера на 1 моль белка.

Препарат относится к интерферонам Ⅰ типа и реализует клеточные эффекты через связывание с трансмембранным рецептором интерферона альфа (IFNAR), состоящим из субъединиц IFNAR1 и IFNAR2. Связывание с IFNAR запускает каскад внутриклеточной передачи сигнала с активацией киназы Янус 1 (JAK1) и тирозинкиназы 2 (TYK2), а также белков-переносчиков сигнала и активаторов транскрипции (STAT), что приводит к транслокации STAT-белков в ядро клетки и регуляции экспрессии интерферон-зависимых генов.

Ропегинтерферон альфа-2b оказывает антипролиферативное действие на гемопоэтические клетки-предшественники и фибробласты костного мозга, а также противодействует факторам роста и цитокинам, участвующим в развитии миелофиброза. Показано, что интерферон альфа способен снижать аллельную нагрузку мутантного гена JAK2 V617F у пациентов с истинной полицитемией — точечная мутация V617F в киназе JAK2 выявляется примерно у 95% пациентов с этим заболеванием.

По данным исследования PROUD-PV/CONTINUATION-PV, полный гематологический ответ на терапии ропегинтерфероном альфа-2b достигался у 43,1% пациентов через 12 месяцев лечения и у 54,5% пациентов через 72 месяца, при этом среднее значение аллельной нагрузки JAK2 V617F снижалось с 42,8% на исходном уровне до 15,5% через 72 месяца терапии.

Абсорбция

Всасывание ропегинтерферона альфа-2b сохраняется у пациентов, максимальные сывороточные концентрации достигаются через 3–6 дней после подкожного введения. Абсолютная биодоступность при подкожном введении у человека не исследовалась; на основании данных, полученных на обезьянах, она составляет приблизительно 80%.

Распределение

Ропегинтерферон альфа-2b находится преимущественно в кровотоке и внеклеточной жидкости. Объём распределения в равновесном состоянии (V_d) составляет от 6,6 до 17 л у пациентов после подкожного введения (диапазон доз 50–450 мкг). Средний Vd_ss составлял 10,7 л в одной фармакокинетической группе и 18,3 л в другой.

Средняя C_max составляла от 2,4 нг/мл (при дозе 50–80 мкг) до 49 нг/мл (при дозе 450 мкг); AUC_0–t — от 28,5 нг × ч/мл до 552,6 нг × ч/мл. Межиндивидуальная вариабельность составляла 25% для AUC и 35% для C_max.

Метаболизм

Метаболизм ропегинтерферона альфа-2b полностью не охарактеризован. Присоединение высокомолекулярной (40 кДа) разветвлённой полиэтиленгликолевой части к интерферону альфа-2b считается основной причиной различий в элиминации по сравнению с непегилированными интерферонами.

Элиминация

Период полувыведения — 78–129 ч.

• Лечение взрослых пациентов с полицитемией верой (polycythaemia vera).
• Лечение взрослых пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (essential thrombocythemia).

• Наличие или наличие в анамнезе тяжёлых психических расстройств, особенно тяжёлой депрессии, суицидальных мыслей или попыток суицида;
• гиперчувствительность к интерферону или любому компоненту препарата;
• нарушение функции печени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью);
• нелеченое или неконтролируемое стандартной терапией заболевание щитовидной железы;
• наличие или наличие в анамнезе аутоиммунных заболеваний;
• тяжёлые заболевания сердечно-сосудистой системы, недавно перенесённый инфаркт миокарда или инсульт;
• терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ <15 мл/мин);
• декомпенсированный цирроз печени;
• трансплантация органов;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Применение при беременности

Данные о применении ропегинтерферона альфа-2b у беременных женщин недостаточны для оценки риска возникновения врождённых пороков развития, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. На основании механизма действия и роли интерферона альфа в беременности и развитии плода препарат может вызывать повреждение плода и обладает потенциальным абортивным действием при введении беременным женщинам.

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о рисках для эмбриона и плода. Применение ропегинтерферона альфа-2b не рекомендуется во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию.

Имеются ограниченные данные клинических наблюдений, свидетельствующие о минимальном трансплацентарном прохождении ропегинтерферона альфа-2b.

Применение в период грудного вскармливания

Данные о выделении ропегинтерферона альфа-2b с грудным молоком ограничены. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Противопоказан при нарушении функции печени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью).

Противопоказан при терминальной стадии почечной недостаточности (СКФ <15 мл/мин).

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Подкожно.

Начальная доза для пациентов, не получающих гидроксимочевину: 100 мкг каждые 2 недели.

Начальная доза для пациентов, получающих гидроксимочевину: 50 мкг каждые 2 недели.

Титрация дозы: увеличение на 50 мкг каждые 2 недели до максимальной дозы 500 мкг, пока гематологические параметры не стабилизируются (гематокрит менее 45%).

Максимальная разовая доза: 500 мкг каждые 2 недели.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000).

Очень часто (встречаются более чем у 1 из 10 человек):

• снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов;
• мышечные и суставные боли;
• утомляемость;
• гриппоподобные симптомы;
• повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в крови (признак нарушений функции печени).

Часто (встречаются у 1–10 из 100 человек):

• повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) — 32%;
• повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) — 28%;
• гриппоподобное состояние — 11%;
• анемия — 9%.

Симптомы

Зарегистрирован один случай случайной передозировки в клинической программе исследований, когда пациент получил стартовую дозу, в 10 раз превышающую рекомендуемую; у пациента развились гриппоподобные симптомы, сохранявшиеся в течение трёх суток и оценённые как нетяжёлые.

Лечение

Специфического антидота не существует. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и симптоматическая терапия при необходимости.

Ингибиторы CYP450: сопутствующее применение с ропегинтерфероном альфа-2b может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся ферментами системы CYP450.

Иммуносупрессивные препараты: одновременное применение с иммуносупрессорами может повышать риск серьёзных инфекций.

Антикоагулянты (например, апиксабан): ропегинтерферон альфа-2b может повышать уровень и эффекты апиксабана; может потребоваться коррекция дозы или более частый мониторинг.

Вакцины: следует избегать применения живых вакцин во время лечения интерферонами.

Препараты, угнетающие ЦНС (наркотические анальгетики, бензодиазепины и др.): могут повышать риск и/или тяжесть побочных эффектов со стороны нервной системы и психиатрических расстройств.

Серьёзные нарушения: препараты интерферона альфа могут вызывать или обострять жизнеугрожающие нейропсихиатрические, аутоиммунные, ишемические и инфекционные нарушения. Необходим тщательный мониторинг пациентов; при сохраняющихся тяжёлых или ухудшающихся признаках или симптомах указанных нарушений терапию следует отменить.

Функция печени: повышение уровня печёночных ферментов наблюдалось у пациентов, получавших ропегинтерферон альфа-2b.

• АТХ

  L03AB15

• Фармакологические группы

  Интерфероны

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

  Иммуномодуляторы

• Коды МКБ 10

  D45 Полицитемия истинная

  D47.3 Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия