Ропинирол

Ропинирол является эффективным и высокоселективным неэрголиновым агонистом дофаминовых D₂-, D₃-рецепторов, обладает периферическим и центральным действием.

Препарат не действует на разрушающиеся пресинаптические дофаминергические нейроны чёрного вещества и действует непосредственно как синтетический нейротрансмиттер. Таким образом, ропинирол уменьшает степень гиподинамии, ригидности и тремора, которые являются симптомами болезни Паркинсона.

Ропинирол компенсирует дефицит дофамина в системах чёрного вещества и полосатого тела посредством стимулирования дофаминовых рецепторов в полосатом теле. Ропинирол оказывает действие на уровне гипоталамуса и гипофиза, ингибируя секрецию пролактина.

Ропинирол усиливает эффекты леводопы, включая контроль частоты феномена «включения/выключения» и эффекта «конца дозы», связанные с длительной терапией леводопой.

Влияние ропинирола на реполяризацию миокарда

Влияние ропинирола на продолжительность интервала QT изучали у здоровых добровольцев (мужчин и женщин), получавших ропинирол в таблетках немедленного высвобождения в дозах 0,5, 1,2 и 4 мг 1 раз/сут. Максимальное удлинение интервала QT при приёме ропинирола в дозе 1 мг составило 3,46 мс по сравнению с плацебо. Верхняя граница одностороннего 95 % доверительного интервала (ДИ) для максимального среднего эффекта составила менее 7,5 мс. Влияние ропинирола на продолжительность интервала QT при его приёме в более высоких дозах не изучалось.

Отсутствует риск удлинения интервала QT на ЭКГ при применении ропинирола в дозах до 4 мг/сут. Полностью исключить риск удлинения интервала QT на ЭКГ при применении ропинирола невозможно, так как нет анализа данных по его применению в дозах до 24 мг/сут.

Абсорбция

Биодоступность ропинирола после приёма внутрь составляет примерно 50 % (36–57 %). После приёма внутрь ропинирола в таблетках пролонгированного действия его концентрация в плазме крови повышается медленно. Среднее время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови (TC_max) составляет 6–10 часов. В равновесном состоянии у пациентов с болезнью Паркинсона после приёма внутрь 12 мг ропинирола 1 раз/сут одновременно с жирной пищей, по сравнению с применением натощак, наблюдалось повышение системной экспозиции ропинирола. При этом отмечалось увеличение AUC (90 % ДИ [1.12; 1.28] и C_max препарата в плазме крови (90 % ДИ [1,34; 1,56]) в среднем на 20 % и 44 % соответственно, а TC_max удлинялось на 3 часа.

Системная экспозиция ропинирола при приёме таблеток пролонгированного действия соответствует системной экспозиции при приёме таблеток немедленного высвобождения в одинаковой суточной дозе.

Отмечена высокая межиндивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики. При применении ропинирола в таблетках пролонгированного действия в равновесном состоянии межиндивидуальная вариабельность C_max составила 30–55 %, AUC — 40–70 %.

Распределение

Связь с белками плазмы крови низкая и составляет 10–40 %. Благодаря высокой липофильности ропинирол характеризуется большим объёмом распределения V_d (около 7 л/кг).

Биотрансформация

Ропинирол активно метаболизируется в печени преимущественно изоферментом CYP1A2. Основной метаболит (N-депропил) является неактивным и в дальнейшем конвертируется до карбамилглюкуронида, карбоновой кислоты и N-депропил гидроксиметаболитов. Метаболиты преимущественно выводятся почками.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) ропинирола из системного кровотока в среднем составляет около 6 часов. Увеличение продолжительности системного действия ропинирола (AUC и C_max) приблизительно пропорционально увеличению дозы. Нет отличий в выведении ропинирола после однократного приёма дозы внутрь или при регулярном применении.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика ропинирола в дозе до 24 мг/сут линейна (ропинирол в форме таблеток немедленного высвобождения 8 мг 3 раза/сут).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Фармакокинетические показатели не изменяются у пациентов с болезнью Паркинсона с нарушением функции почек лёгкой и средней степени. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном (хроническом) гемодиализе, клиренс ропинирола при приёме внутрь снижается примерно на 30 %. Клиренс метаболитов ропинирола также снижается приблизительно на 60–80 %. Поэтому максимальная суточная доза в этих случаях составляет 18 мг.

Клиренс ропинирола после приёма внутрь снижается приблизительно на 15 % у пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с более молодыми пациентами. Коррекция дозы у данной категории пациентов не требуется.

Клинические исследования

Эффективность ропинирола в лекарственной форме таблеток замедленного высвобождения была продемонстрирована в двух рандомизированных двойных слепых мультицентровых клинических испытаниях у пациентов с ранней и развёрнутой стадиями болезни Паркинсона. В одном исследовании была проведена оценка эффективности и безопасности ропинирола по сравнению с плацебо, как дополнения к терапии леводопой, у пациентов с развёрнутой стадией заболевания, находящихся на сопутствующей терапии леводопой (n=393). Во второе исследование были включены пациенты с ранней стадией заболевания, не получавшие леводопу (n=161).

Болезнь Паркинсона:

• в качестве монотерапии ранних стадий заболевания у пациентов, нуждающихся в дофаминергической терапии, чтобы отсрочить назначение препаратов леводопы;
• в составе комбинированной терапии у пациентов, получающих препараты леводопы, в целях повышения эффективности леводопы, включая контроль флуктуации терапевтического действия леводопы (феномен «включения-выключения») и эффекта «конца дозы» на фоне хронической терапии леводопы, а также в целях снижения суточной дозы леводопы.

• Повышенная чувствительность к ропиниролу;
• почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) у пациентов, не получающих лечение программным (хроническим) гемодиализом;
• нарушения функции печени;
• возраст до 18 лет;
• период грудного вскармливания;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

В связи с фармакологическим действием ропинирола его следует назначать с осторожностью пациентам с тяжёлой сердечно-сосудистой недостаточностью. Ропинирол можно назначать пациентам с психотическим расстройством в анамнезе только в тех случаях, если ожидаемая польза от его применения превышает потенциальный риск.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения ропинирола при беременности не проведено.

В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск применения у беременных женщин неизвестен, поэтому применение ропинирола при беременности возможно, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ропинирола в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли ропинирол в человеческое грудное молоко. Экспериментальные исследования показали выделение ропинирола в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Необходимо прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Рекомендованная начальная доза составляет 2 мг 1 раз в сутки в течение одной недели. Впоследствии дозу увеличивают на 2 мг с интервалами не менее 1 недели до 8 мг в сутки. Если после подбора дозы терапевтический эффект недостаточно выражен или является нестойким, можно продолжить увеличение суточной дозы препарата на 4 мг с интервалами 1–2 недели (до достижения необходимого терапевтического эффекта). Доза может быть изменена в зависимости от терапевтического эффекта и увеличена до максимальной дозы 24 мг 1 раз в сутки.

Со стороны центральной нервной системы

Головокружение, сонливость, нервозность, нарушения поведения, гиперсексуальность, психотические реакции, внезапное засыпание, галлюцинации, дискинезия.

Со стороны пищеварительной системы

Диспептические реакции (в том числе тошнота, изжога), сухость во рту, запор, рвота.

Со стороны костно-мышечной системы

Артралгия, миалгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы

Бронхит, назофарингит.

Прочие

Повышенное потоотделение, реакции повышенной чувствительности, боли в грудной клетке.

Симптомы

При приёме более 24 мг/сут — в основном обусловлены дофаминергической активностью (тошнота, головокружение), а также зрительные галлюцинации, гипергидроз, клаустрофобия, хорея, сильное сердцебиение, астения, ночные кошмары, рвота, сонливость. Кроме того, при приёме менее 24 мг/сут (или если доза неизвестна) наблюдались рвота, кашель, усталость, обморок, в том числе вазовагальный, дискинезия, ажитация, боль в груди, ортостатическая гипотензия, сонливость, состояние спутанности сознания.

Лечение

Применение антагонистов дофамина, таких как нейролептики или метоклопрамид, поддерживающая терапия.

Не отмечено фармакокинетического взаимодействия между ропиниролом и леводопой или домперидоном, которое потребовало бы коррекции доз этих препаратов.

Нейролептики и другие антагонисты дофаминовых рецепторов центрального действия, такие как сульпирид или метоклопрамид, могут уменьшить эффективность ропинирола, поэтому следует избегать одновременного применения этих препаратов.

У пациентов, получавших эстрогены в высоких дозах, отмечено повышение концентрации ропинирола в плазме крови. У женщин, уже получавших ЗГТ до начала лечения ропиниролом, коррекция дозы ропинирола не требуется. Однако в случае назначения ЗГТ или её отмены на фоне лечения ропиниролом может потребоваться коррекция дозы препарата Синдранол.

Ропинирол, в основном, метаболизируется под действием изофермента CYP1A2. При одновременном применении ропинирола (в дозе 2 мг 3 раза/сут) с ципрофлоксацином увеличивались показатели C_max и AUC ропинирола на 60 % и 84 % соответственно, что может привести к развитию нежелательных явлений. В связи с этим у пациентов, получающих ропинирол, его дозу следует скорректировать при назначении или отмене препаратов, ингибирующих изофермент CYP1A2, таких как ципрофлоксацин, эноксацин или флувоксамин.

У пациентов с болезнью Паркинсона, принимавших одновременно дигоксин, не было выявлено взаимодействия дигоксина с ропиниролом, которое потребовало бы коррекции доз.

Фармакокинетического взаимодействия между ропиниролом (в дозе 2 мг 3 раза/сут) и теофиллином, являющимся субстратом изофермента CYP1A2, у пациентов с болезнью Паркинсона не отмечено.

Информации о возможности взаимодействия ропинирола и этанола нет. Как и в случае с другими препаратами центрального действия, пациенты должны быть предупреждены о необходимости воздержаться от приёма алкоголя во время лечения ропиниролом.

Никотин повышает активность изофермента CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время лечения ропиниролом, может потребоваться коррекция его дозы.

Учитывая риск развития артериальной гипотензии у пациентов с тяжёлой сердечно-сосудистой недостаточностью (в частности, с ишемической болезнью сердца), рекомендуется контролировать артериальное давление, особенно в начале лечения. Одновременное применение с гипотензивными и антиаритмическими препаратами не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с указанными препаратами, так как риск развития артериальной гипотензии, брадикардии или других аритмий неизвестен.

Пациентам с психотическими расстройствами или наличием их в анамнезе следует назначать агонисты дофаминовых рецепторов только в случаях, если ожидаемая польза применения превышает потенциальный риск.

Следует предупредить пациентов о возможном развитии сонливости или эпизодов внезапного засыпания, иногда без предшествующей сонливости. В случае возникновения таких реакций следует рассмотреть возможность отмены терапии ропиниролом.

Нарушение контроля импульсов (расстройства привычек и влечений)

Необходимо регулярно контролировать возможность развития нарушений контроля импульсов. Пациентов и их опекунов следует информировать о том, что при применении агонистов дофаминовых рецепторов, в том числе ропинирола, возможно развитие синдрома импульсивных влечений, включая компульсивное поведение, в том числе патологическое влечение к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам, переедание. Расстройства влечения, как правило, обратимы после снижения дозы или отмены препарата.

В некоторых случаях при применении ропинирола другими факторами риска могут являться компульсивное поведение в анамнезе или сочетанное применение нескольких дофаминергических препаратов. В данном случае следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены терапии.

Парадоксальное ухудшение состояния при синдроме беспокойных ног отмечалось при терапии ропиниролом (более раннее начало, повышение интенсивности проявлений, либо прогрессия симптомов с захватом ранее не затронутых конечностей), либо синдром рикошета (рецидив симптомов) в ранние утренние часы (рецидив симптомов в ранние утренние часы). При появлении этих симптомов необходимо пересмотреть тактику лечения ропиниролом, уточнить дозу вплоть до возможной отмены препарата.

Пациенты должны быть предупреждены о возможных нежелательных реакциях во время терапии ропиниролом. Пациенты должны быть проинформированы о том, что имеются очень редкие случаи развития эпизодов внезапного засыпания без каких-либо предвестников и случаи головокружения (вплоть до вертиго).

Если у пациента развилась сонливость днём и/или возникли эпизоды внезапного засыпания в течение дня, требующие активного вмешательства, пациента необходимо предупредить о том, что он не должен управлять автомобилем, также ему следует избегать других видов деятельности, требующих высокой скорости психомоторных реакций.

• АТХ

  N04BC04

• Фармакологические группы

  Дофаминомиметики

  Противопаркинсонические средства

• Коды МКБ 10

  G20 Болезнь Паркинсона

  G21 Вторичный Паркинсонизм

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)