Росиглитазон

Росиглитазон является селективным агонистом ядерных рецепторов РРАRγ (реrоxisomal proliferator-activated receptor gamma) и представителем тиазолидиндионового класса гипогликемических средств. Росиглитазон, повышая чувствительность к инсулину жировой ткани, скелетной мускулатуры и печени, улучшает течение метаболических процессов, снижает концентрацию глюкозы, инсулина и свободных жирных кислот в крови. В моделях на животных было показано, что препарат сохраняет функцию, β-клеток, о чём свидетельствует увеличение массы островков поджелудочной железы и содержания инсулина, и предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон значимо замедляет развитие почечной дисфункции и систолической артериальной гипертензии, не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.

В соответствии с механизмом действия росиглитазона улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением уровня инсулина в сыворотке крови и его предшественников, которые, как считается, могут быть факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Существенное снижение содержания свободных жирных кислот в крови — ключевая особенность терапии росиглитазоном.

Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном с метформином или производными сульфонилмочевины приводит к синергичному улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Абсорбция

Максимальная плазменная концентрация (C_max) росиглитазона достигается в пределах 60 минут, после приёма внутрь. В диапазоне терапевтических доз плазменные концентрации прямо пропорциональны дозе. Абсолютная биодоступность росиглитазона после его приёма внутрь в дозах 4 мг или 8 мг составляет около 99 %. Приём с пищей вызывает небольшое снижение максимальной концентрации (приблизительно на 20–28 %) и задержку времени достижения максимальной концентрации (1,75 часа) по сравнению с приёмом натощак. Эти небольшие изменения не являются клинически значимыми, и поэтому нет необходимости в каком-либо согласовании применения росиглитазона со временем приёма пищи. Абсорбция росиглитазона не нарушается с увеличением значения pH желудочного секрета.

Распределение

У здоровых добровольцев объём распределения (V_d) росиглитазона составляет приблизительно 14 литров. Связь росиглитазона с белками плазмы высокая (приблизительно 99,8 %) и не зависит от концентрации препарата или возраста пациента. Кумуляции росиглитазона после применения препарата 1 или 2 раза в сутки не отмечается.

Биотрансформация

Росиглитазон подвергается в организме интенсивному метаболизму. Основными путями метаболизма, являются N-деметилирование и гидроксилирование с последующим связыванием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают клинически значимой активностью.

Исследования in vitro показывают, что росиглитазон в основном метаболизируется при участии изофермента CYP2C8 и, в небольшой степени, при участии СУР2С9.

Поскольку при применении росиглитазона не происходит существенного ингибирования in vitro изоферментов CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A или 4A, вероятность взаимодействия с препаратами, метаболизм которых осуществляется при помощи указанных P450 изоферментов, мала. In vitro росиглитазон ингибирует CYP2C8 (IC₅₀ 18 мкмоль) умеренно, а CYP2C9 (IC₅₀ 50 мкмоль) слабо. В исследовании in vivo с варфарином было показано, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами CYP2C9.

Элиминация

Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/час, а период полувыведения приблизительно 3–4 часа. Основной путь выведения — экскреция почками (приблизительно ⅔ дозы). Выведение кишечником составляет примерно 25 % дозы. В неизменённом виде препарат не выводится. Конечный период полувыведения составляет около 130 часов, что говорит об очень медленном выведении метаболитов. Возможная кумуляция метаболитов в сыворотке крови ожидается при повторных приёмах препарата; в большей степени накапливается основной метаболит (парагидроксисульфат), для которого можно ожидать 5-кратное увеличение концентрации.

Особые группы пациентов

При фармакокинетическом анализе общей популяции не было отмечено никаких различий в фармакокинетике росиглитазона между мужчинами и женщинами.

Пожилой возраст

При фармакокинетическом анализе общей популяции не было отмечено никаких различий в фармакокинетике росиглитазона у взрослых пациентов и пациентов пожилого возраста.

Печёночная недостаточность

У пациентов с умеренной или тяжёлой (Child Pugh B/C) степенью заболеваний печени C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») были 2 и 3 раза выше соответственно, чем у пациентов с нарушением функции печени в результате снижения связывания с белками плазмы и снижения клиренса розиглитазона.

Почечная недостаточность

Нет никаких клинически значимых различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек или с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Сахарный диабет 2 типа: в качестве монотерапии у пациентов (особенно с избыточной массой тела) при неадекватном контроле с помощью диеты и физических нагрузок, у которых применение метформина противопоказано или имеется толерантность к метформину; в качестве двойной терапии в комбинации с метформином у пациентов (особенно с избыточной массой тела) с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на максимально переносимую дозу метформина в монотерапии, или в комбинации с производными сульфонилмочевины только у тех пациентов, у которых имеется непереносимость и противопоказание для назначения метформина, с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на монотерапию производными сульфонилмочевины; в качестве тройной терапии в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины у пациентов (особенно с избыточной массой тела) с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на двойную пероральную терапию.

Гиперчувствительность, сахарный диабет 1 типа (в отсутствие инсулина неэффективен), хроническая сердечная недостаточность в том числе в анамнезе (I–IV класс по классификации NYHA), острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда с/без подъёма сегмента ST), печёночная недостаточность, диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома, беременность, период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Для лекарственных форм, содержащих лактозу (дополнительно): наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Тяжёлая почечная недостаточность, диабетическая ретинопатия, анемия, остеопороз, ишемическая болезнь сердца, одновременный приём ингибиторов (в том числе гемфиброзил) или индукторов (в том числе рифампицин) изофермента CYP2C8.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения росиглитазона при беременности не проведено.

В исследованиях на животных росиглитазон не оказывал тератогенного воздействия, а также влияния на эмбрион в I триместре беременности. При применении во II и III триместрах беременности наблюдались случаи задержки развития и смерти плода, поэтому пациентам с сахарным диабетом типа 2 во время беременности рекомендуется применение инсулина.

Применение в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения росиглитазона в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли росиглитазон в человеческое грудное молоко. Экспериментальные исследования показали выделение росиглитазона в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Необходимо прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Дозу препарата и схему лечения устанавливают индивидуально. Суточную дозу принимают в 1–2 приёма, независимо от приёма пищи.

Для взрослых рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг/сут. При необходимости, в соответствии со схемой лечения, дозу можно увеличить до 8 мг/сут.

Частота: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100 и менее 1/10); нечасто (более 1/1 000 и менее 1/100).

Росиглитазон

Часто — анемия; гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, повышение массы тела, повышение аппетита; ишемия миокарда; запор; переломы костей; отёки.

Росиглитазон в комбинации с метформином

Часто — анемия; гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, повышение массы тела, гипогликемия; головокружение; ишемия миокарда; запор; отёки.

Росиглитазон в комбинации с производными сульфонилмочевины

Очень часто — гипогликемия; часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения; гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, повышение массы тела; головокружение; сердечная недостаточность, ишемия миокарда; запор; нечасто — повышение аппетита, отёки.

Росиглитазон в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины

Очень часто — гипогликемия, отёки; часто — анемия, гранулоцитопения; гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, повышение массы тела; головная боль; сердечная недостаточность, ишемия миокарда; запор; миалгия.

Постмаркетинговый опыт

Частота — редко (1/10 000 и менее 1/1 000); очень редко (менее 1/10 000).

Очень редко: быстрое и чрезмерное повышение массы тела, анафилактические реакции, ангионеротический отёк, кожные реакции (в том числе крапивница, зуд, сыпь). Редко: макулярный отёк, хроническая сердечная недостаточность/отёк лёгких, нарушение функции печени, повышение активности «печёночных» ферментов.

Данные о передозировке росиглитазона у людей весьма ограничены. Добровольцы, которые принимали однократно внутрь до 20 мг росиглитазона, хорошо переносили эту дозу. В случае передозировки рекомендуется начать соответствующее симптоматическое лечение. Степень связывания росиглитазона с белками плазмы крови высока, поэтому препарат не может быть удалён из кровотока с помощью гемодиализа.

Гемфиброзил (ингибитор изофермента CYP2C8) в 2 раза повышает концентрацию росиглитазона в плазме и повышает риск развития дозозависимых нежелательных реакций; необходим контроль концентрации глюкозы в плазме крови; может потребоваться снижение дозы росиглитазона.

Рифампицин (индуктор изофермента CYP2C8) на 66 % снижает плазменную концентрацию росиглитазона; не исключено, что другие индукторы (в том числе фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного) могут повлиять на экспозицию росиглитазона; необходим контроль концентрации глюкозы в плазме крови; может потребоваться повышение дозы росиглитазона.

Не ожидается клинически значимого взаимодействия с субстратами или ингибиторами изофермента CYP2C9.

Одновременный приём с пероральными гипогликемическими средствами, такими как метформин, глибенкламид, акарбоза, не приводил к клинически значимому фармакокинетическому взаимодействию с росиглитазоном.

Умеренное употребление этанола совместно с росиглитазоном не влияет на гликемический контроль.

Не отмечено клинически значимого взаимодействия росиглитазона с дигоксином, варфарином (субстратом изофермента CYP2C9), нифедипином (субстратом CYP3A4), этинилэстрадиолом или норэтистероном.

Нестероидные противовоспалительные препараты повышают риск развития отёков (вследствие задержки жидкости как нестероидными противовоспалительными средствами, так и росиглитазоном).

Тиазолидиндионы могут вызывать задержку жидкости, которая может усугублять или способствовать развитию симптомов хронической сердечной недостаточности. Росиглитазон вызывает дозозависимую задержку жидкости. Необходимо принимать во внимание возможный вклад задержки жидкости в повышении массы тела. У всех пациентов, особенно при сопутствующей терапии инсулином или производными сульфонилмочевины, а также с риском развития сердечной недостаточности, необходимо осуществлять контроль симптомов и признаков нежелательных реакций, связанных с задержкой жидкости, включая повышение массы тела и развитие сердечной недостаточности. Особое внимание следует удалять пациентам при комбинированной терапии с метформином и инсулином. Применение препарата должно быть прекращено в случае ухудшения функции сердца. О случаях развития сердечной недостаточности также наиболее часто сообщалось у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе, а о случаях развития отёка и сердечной недостаточности — у пациентов пожилого возраста и при сопутствующей лёгкой или умеренной хронической почечной недостаточностью.

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов старше 75 лет вследствие ограниченного опыта применения препарата в этой возрастной группе.

Повышение частоты развития сердечной недостаточности отмечалось при одновременном применении росиглитазона с инсулином. Как инсулин, так и росиглитазон способствуют задержке жидкости, поэтому их одновременное применение повышает риск развития отёков и, возможно, ишемической болезни сердца. Инсулин должен быть добавлен к устоявшейся терапии росиглитазоном только в исключительных случаях и при тщательном наблюдении.

Ограниченные клинические данные применения росиглитазона у пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца и заболеваниями периферических артерий указывают на повышенный риск ишемии миокарда, поэтому применение препарата не рекомендуется у таких пациентов, особенно с симптомами ишемии миокарда.

До начала терапии и периодически во время терапии росиглитазоном необходимо определять активность ферментов печени. Лечение не начинают при повышении активности «печёночных» ферментов в 2,5 раза превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) или в случае наличия любого признака заболевания печени. При превышении ВГН более чем в 3 раза на фоне лечения, необходимо как можно скорее произвести повторную оценку показателей, и в случае, если значения остаются превышающими ВГН в 3 раза, лечение прекращают. В случае развития у пациентов симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени, таких как необъяснимая тошнота, рвота, абдоминальная боль, утомляемость, анорексия и/или потемнение мочи, необходимо оценить активность «печёночных» ферментов.

Лечение росиглитазоном ассоциировалось с дозозависимым снижением гемоглобина. Пациенты с низким гемоглобином до начала терапии имеют повышенный риск развития анемии на фоне лечения росиглитазоном.

При одновременном применении росиглитазона в комбинации с производными сульфонилмочевины или с инсулином, имеют повышенный риск развития дозозависимой гипогликемии. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами; может потребоваться снижение дозы одновременно применяемых препаратов.

Применение росиглитазона в тройной терапии в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины ассоциируется как с повышенным риском задержки жидкости и развитием хронической сердечной недостаочности, так и развитием гипогликемии. Рекомендуется постоянный контроль таких пациентов. Может потребоваться коррекция дозы производных сульфонилмочевины. Решение о начале тройной терапии должно включать возможность альтернативы по переводу пациента на инсулин.

При монотерапии росиглитазоном у пациенток отмечалась повышенная частота развития переломов костей (стоп, плеча и предплечья), что необходимо учитывать при лечении росиглитазоном особенно у женщин. Из-за повышения чувствительности к инсулину у женщин с пременопаузной ановуляцией и исходной инсулиновой резистентностью (например, с синдромом поликистозных яичников) может возобновиться овуляция (необходимо применять эффективные меры контрацепции) и в случае возникновения беременности необходимо отменить препарат. Во время лечения у женщин в пременопаузе отмечалась гормональная неустойчивость, однако дисменореии не наблюдалось. При нарушении менструального цикла необходимо оценить возможный риск и ожидаемую пользу от продолжения лечения.

Необходимо соблюдать осторожность при тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Росиглитазон не оказывает влияния на работу, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в том числе вождение автомобиля).

• АТХ

  A10BG02

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие препараты

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)