Руфинамид

Механизм действия

Руфинамид является противоэпилептическим препаратом, механизм действия которого обусловлен регулированием активности натриевых каналов за счёт продления их неактивного состояния. Руфинамид проявляет противоэпилептическую активность на различных животных моделях эпилепсии.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата Иновелон была установлена в ходе двойного-слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования при приёме в дозах до 45 мг/кг/сут в течение 84 дней у 139 пациентов с адекватно не контролируемыми эпилептическими приступами, ассоциированными с синдромом Леннокса-Гасто (включая атипичные абсансы и дроп-атаки). Пациенты обоего пола в возрасте от 4 до 30 лет включались в исследование при условии приёма сопутствующих (от одного до трёх) противоэпилептических препаратов (ПЭП), а также при наличии не менее 90 эпилептических приступов в месяц.

Клинически значимое улучшение наблюдалось по всем трём первичным критериям эффективности: снижение общей частоты приступов за 28 дней (на 35,8 % в группе руфинамида против 1,6 % в контрольной группе), снижение частоты тонико-клонических приступов (на 42,9 % в группе руфинамида против 2,2 % в контрольной группе) и улучшение глобальной оценки тяжести приступов (на 32,2 % в группе руфинамида против 14,5 % в контрольной группе).

Популяционное фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование продемонстрировало, что уменьшение общей частоты приступов, а также частоты тонико-клонических приступов, улучшение глобальной оценки тяжести приступов и повышение вероятности снижения частоты приступов зависело от концентрации руфинамида в плазме крови.

Абсорбция

Максимальная плазменная концентрация (C_max) руфинамида достигается примерно через 6 часов после приёма. У здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией как натощак, так и после приёма пищи, C_max руфинамида и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») не повышались строго пропорционально увеличению дозы, вероятно, вследствие дозолимитирующей абсорбции. После однократного приёма препарата пища повышает биодоступность (AUC) руфинамида примерно на 34 %, а C_max — на 56 %.

Распределение

Связывание руфинамида с белками сыворотки крови in vitro составляло 34 %. При этом примерно 80 % руфинамида связывалось альбумином. Это указывает на минимальный риск лекарственного взаимодействия путём вытеснения из связи с белками при применении с другими препаратами. Руфинамид в равной степени распределялся в плазме крови и эритроцитах.

Биотрансформация

Руфинамид практически полностью метаболизируется в организме. Основным путём метаболизма является гидролиз карбоксиламидной группы до фармакологически неактивного кислотного производного CGP 47292. Изоферменты цитохрома P450 вовлечены в метаболизм руфинамида в незначительной степени. Нельзя полностью исключить формирование небольших количеств конъюгатов с глутатионом.

Способность действовать in vitro как конкурентный или необратимый ингибитор следующих изоферментов цитохрома P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 или CYP4A9/11-2, была выражена у руфинамида незначительно или отсутствовала вовсе.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) из плазмы крови составляет примерно 6–10 часов у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией. При приёме 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом руфинамид кумулируется до концентрации, которая прогнозируется его периодом полувыведения, демонстрируя независимость фармакокинетики от времени (то есть автоиндукция метаболизма отсутствует).

Радиоизотопные исследования с участием трёх здоровых добровольцев показали, что руфинамид был основным радиоактивным компонентом в плазме крови (80 %), а содержание метаболита CGP 47292 составило 15 %. Почечная экскреция была основным путём выведения активного вещества (примерно 84,7 % от принятой дозы препарата).

Линейность/Нелинейность

Биодоступность руфинамида зависит от дозы. По мере увеличения дозы препарата его биодоступность снижается.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Влияние пола

Популяционное фармакокинетическое моделирование использовалось для оценки влияния пола на параметры фармакокинетики руфинамида. Результаты этого исследования показали, что пол не оказывает клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики руфинамида.

Пациенты с почечной недостаточностью

Параметры фармакокинетики руфинамида в однократной дозе 400 мг не менялись у пациентов с хронической и тяжёлой почечной недостаточностью по сравнению с параметрами у здоровых добровольцев. Однако концентрации руфинамида в плазме крови снижались примерно на 30 % при проведении сеанса гемодиализа после приёма руфинамида. Таким образом, гемодиализ можно использовать при передозировке препарата (см. раздел «Передозировка»).

Пациенты с печёночной недостаточностью

Исследования руфинамида у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились. Поэтому пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью назначать руфинамид не рекомендуется, а при лёгкой и умеренной степени печёночной недостаточности препарат применяют с осторожностью.

Дети

Клиренс руфинамида у детей ниже, чем у взрослых. Это различие связано с массой тела. Исследования руфинамида у новорождённых, младенцев и детей в возрасте до 2 лет не проводились.

Пожилые пациенты

При сравнении параметров фармакокинетики руфинамида у пожилых и молодых здоровых добровольцев существенных различий выявлено не было.

Руфинамид показан в составе дополнительной терапии при лечении эпилептических приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто, у пациентов старше 4 лет.

• Гиперчувствительность, в том числе к производным триазола;
• детский возраст до 4 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют);
• тяжёлая печёночная недостаточность (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют);
• период грудного вскармливания;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

Печёночная недостаточность лёгкой и умеренной степени тяжести.

Применение при беременности

Риски, связанные с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами в целом

Частота возникновения пороков развития у детей, рождённых женщинами с эпилепсией, в 2–3 раза выше, чем в общей популяции (частота пороков около 3 %). Частота пороков развития у детей увеличивалась у пациенток, получавших комбинированную терапию; однако не установлена степень взаимосвязи терапии и/или заболевания с возникновением таких пороков.

Более того, эффективная противоэпилептическая терапия не должна прерываться, так как обострение заболевания губительно как для матери, так и для плода.

Риски, связанные с руфинамидом

Исследования, проведённые на животных, не выявили тератогенного воздействия, но обнаружили фетотоксичность, вызванную токсическим влиянием препарата на организм беременной самки. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Клинические данные о применении руфинамида во время беременности отсутствуют.

Учитывая эти данные, руфинамид применяют во время беременности, а также у женщин детородного возраста, не использующих методы контрацепции, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщины с сохранённым детородным потенциалом должны применять надёжные методы контрацепции во время лечения руфинамидом. Врачу следует удостовериться в том, что пациентка использует подходящие методы контрацепции, а при применении пероральных контрацептивов, в том, что дозы их компонентов являются адекватными при данной клинической ситуации.

Если женщина планирует беременность, следует проанализировать необходимость противосудорожной терапии.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли руфинамид с грудным молоком у человека. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца грудное вскармливание следует прекратить во время приёма матерью руфинамида.

Фертильность

Данные о влиянии руфинамида на фертильность отсутствуют.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии и лекарственной формы.

Клиническая программа разработки руфинамида включала более 1 900 пациентов с различными типами эпилепсии. Наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль, головокружение, повышенная утомляемость и сонливость. Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто были сонливость и рвота. Нежелательные реакции были в основном лёгкой или умеренной степени тяжести. Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследований, отмечались в 8,2 % случаев у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто, получавших руфинамид, и в 0 % случаев — у пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене руфинамида, были сыпь и рвота.

По результатам двойного слепого исследования, нежелательные реакции у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто, наблюдаемые чаще среди пациентов, принимавших руфинамид, чем в группе плацебо, приведены ниже и распределены по классам систем и органов в соответствии с классификацией медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) по частоте.

Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10) и нечасто (≥1/1 000, <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — пневмония, грипп, назофарингит, инфекция уха, синусит, ринит.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — анорексия, расстройство пищевого поведения, снижение аппетита.

Нарушения психики

Часто — тревога, бессонница.

Со стороны нервной системы

Очень часто — сонливость, головная боль, головокружение; часто — эпилептический статус, судороги, нарушение координации, нистагм, психомоторная гиперактивность, тремор.

Со стороны органа зрения

Часто — диплопия, нечёткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто — вертиго.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, рвота; часто — боль в верхней части живота, запор, диспепсия, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — повышение активности печёночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сыпь, акне.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто — боль в спине.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Часто — олигоменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — утомляемость; часто — нарушение походки.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто — снижение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Часто — травма головы, контузия.

При многократном приёме суточной дозы до 7 200 мг значимых симптомов передозировки не зарегистрировано.

При острой передозировке может быть показано промывание желудка или искусственное вызывание рвоты. Специфического антидота не существует. Рекомендована симптоматическая терапия, в том числе гемодиализ.

Влияние других лекарственных средств на руфинамид

Другие ПЭП

Совместное применение руфинамида с известными фермент-индуцирующими ПЭП не сопровождается клинически значимым влиянием на концентрацию руфинамида.

У пациентов, получающих терапию руфинамидом и начавших приём вальпроевой кислоты, может существенно повыситься концентрация руфинамида в плазме крови. Наиболее заметное повышение концентрации наблюдалось у пациентов с низкой массой тела (<30 кг). Поэтому, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы руфинамида у пациентов с массой тела менее 30 кг, которые начинают приём вальпроевой кислоты.

Добавление или отмена этих лекарственных препаратов или изменение их дозы на фоне терапии руфинамидом может потребовать коррекции дозы руфинамида.

Не наблюдалось значительных изменений концентрации руфинамида на фоне совместного применения с ламотриджином, топираматом или бензодиазепинами.

Влияние руфинамида на другие лекарственные средства

Другие ПЭП

Фармакокинетическое взаимодействие между руфинамидом и другими ПЭП оценивали у пациентов с эпилепсией с помощью моделирования популяционной фармакокинетики. Руфинамид не оказывал клинически значимого влияния на равновесные концентрации карбамазепина, ламотриджина, фенобарбитала, топирамата, фенитоина или вальпроевой кислоты.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении руфинамида в дозе 800 мг два раза в сутки и комбинированного перорального контрацептива (этинилэстрадиол 35 мкг и норэтистерон 1 мг) в течение 14 дней, значения AUC_0–24 этинилэстрадиола и норэтистерона снижались, в среднем, на 22 % и на 14 % соответственно. Исследования с другими пероральными или имплантируемыми контрацептивами не проводились. Женщины репродуктивного возраста, принимающие гормональные контрацептивы, должны применять дополнительный безопасный и эффективный метод контрацепции.

Изоферменты цитохрома P450

Руфинамид метаболизируется путём гидролиза, поэтому изоферменты цитохрома P450 не принимают значительного участия в процессе метаболизма препарата. Более того, руфинамид не ингибирует активность изоферментов цитохрома P450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие, опосредованное ингибированием изоферментов цитохрома P450 руфинамидом, маловероятно.

Руфинамид индуцирует изофермент CYP3A4 и, поэтому может снижать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с помощью этого изофермента. Интенсивность этого эффекта — слабая или умеренная. Средняя активность изофермента CYP3A4, определяемая по клиренсу триазолама, увеличивалась на 55 % после 11 дней применения руфинамида в дозе 400 мг два раза в сутки. Экспозиция триазолама понижалась на 36 %. Более высокие дозы руфинамида могут приводить к более выраженной индукции.

Руфинамид может снижать экспозицию субстратов других изоферментов цитохрома P450 или транспортных белков, например, Р-гликопротеина.

Рекомендуется вести тщательное наблюдение за пациентами, принимающими вещества, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, в течение двух недель от начала или после завершения терапии руфинамидом или после любого значимого изменения дозировки. Может потребоваться коррекция дозы препарата сопутствующей терапии. Следует также использовать эти рекомендации, если руфинамид применяется одновременно с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, такими как варфарин и дигоксин.

Исследование взаимодействия, проведённое на здоровых добровольцах, не выявило влияния руфинамида в дозе 400 мг 2 раза в сутки на параметры фармакокинетики оланзапина, субстрата изофермента CYP1А2.

Отсутствуют данные о взаимодействии руфинамида с этанолом.

Эпилептический статус

Случаи эпилептического статуса наблюдались во время клинических исследований руфинамида. Эти явления привели к отмене терапии руфинамидом в 20 % случаев. Если у пациентов развиваются новые типы эпилептических приступов и/или увеличивается частота эпилептических статусов, отличная от исходного состояния пациента до начала лечения руфинамидом, то следует вновь оценить соотношение пользы и риска терапии.

Отмена терапии руфинамидом

Руфинамид следует отменять постепенно для снижения возможности развития эпилептических приступов на отмену лечения. В ходе клинических исследований при отмене терапии руфинамидом дозу препарата понижали примерно на 25 % каждые 2 дня. Недостаточно данных об отмене сопутствующих противоэпилептических лекарственных препаратов, если контроль над приступами был достигнут только на фоне дополнительной терапии руфинамидом.

Реакции со стороны центральной нервной системы

Терапия руфинамидом сопровождалась развитием головокружения, сонливости, атаксии и нарушением походки, которые могли повысить частоту случайных падений в этой популяции. Пациенты и ухаживающие за ними люди должны проявлять осторожность пока не ознакомятся с потенциальными эффектами этого лекарственного препарата.

Реакции гиперчувствительности

Терапия руфинамидом сопровождалась развитием тяжёлого синдрома гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным препаратам, включая DRESS синдром (лекарственная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса-Джонсона. Признаки и симптомы этого заболевания разнообразны; однако обычно у пациентов развивается лихорадка и сыпь, сопровождающиеся вовлечением других органов и систем. Другие проявления включали лимфаденонатию, отклонения от нормы показателей функциональных «печёночных» тестов и гематурию. В связи с вариабельностью клинических проявлений этого синдрома могут появляться признаки и симптомы поражения других органов и систем, не указанные в этой инструкции.

Синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим препаратам развивался в тесной временной связи с началом терапии руфинамидом и у детей. При подозрении на развитие этой реакции необходимо прекратить приём руфинамида и начать альтернативную терапию. За всеми пациентами, у которых во время приёма руфинамида появилась сыпь, следует вести тщательное наблюдение.

Укорочение QТ интервала

В исследовании влияния руфинамида на интервал QT отмечено укорочение QT интервала пропорционально концентрации препарата. Хотя лежащий в основе этого явления механизм и значимость этих данных для безопасности пациентов не известны, врачи должны опираться на клинический опыт при решении вопроса о назначении руфинамида пациентам с риском дополнительного укорочения интервала QT (например, пациентам с врождённым синдромом короткого интервала QT или пациентам с таким синдромом в семейном анамнезе).

Женщины с сохранённым детородным потенциалом

Во время применения руфинамида женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать меры контрацепции. Врач должен подобрать подходящий контрацептив и, с учётом индивидуальной клинической ситуации пациентки, определить надёжность пероральных контрацептивов или дозы компонентов оральных контрацептивов.

Суицидальные мысли

Суицидальные мысли и поведение отмечены у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям. Мета-анализ данных рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных препаратов также показал наличие небольшого повышения риска суицидального мышления и поведения. Механизм этого явления не известен, и имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска суицидального мышления и при применении руфинамида.

Необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления суицидальных мыслей и поведения, а также предусмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.

Руфинамид может вызывать головокружение, сонливость и нечёткость зрительного восприятия. В зависимости от индивидуальной чувствительности, руфинамид может оказать от незначительного до существенного влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих концентрации внимания, например, при управлении автомобилем или работе с механизмами.

• АТХ

  N03AF03

• Фармакологическая группа

  Противоэпилептические препараты

• Коды МКБ 10

  G40 Эпилепсия

  G40.4 Другие виды генерализованной эпилепсии и эпилептических синдромов

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)