Саквинавир

Саквинавир — противовирусное средство, ингибитор протеазы ВИЧ. В отличие от нуклеозидных аналогов действует непосредственно на фермент-мишень вируса и не нуждается в метаболической активации. Активен в наномолярных концентрациях, имеет высокий противовирусный терапевтический индекс (свыше 1 000). Оказывает добавочное синергидное действие на ВИЧ-1 в двойных и тройных комбинациях с различными ингибиторами обратной транскриптазы (включая зидовудин, залцитабин, диданозин), без усиления цитотоксичности. Перекрёстной резистентности между саквинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы не возникает. Устойчивые к зидовудину изоляты ВИЧ-1 полностью чувствительны к саквинавиру.

Абсорбция — 30 %, биодоступность — 4 % (эффект «первого прохождения» через печень). Приём пищи увеличивает время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) с 2,4 до 3,8 часа и значительно повышает её значение (с 3 до 35,5 нг/мл). Подобное влияние пищи продолжается в течение 2 часа после еды. Хорошо распределяется в тканях. Средний объём распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения 12 мг — 700 л. Связь с белками плазмы — 98 %, не зависит от концентрации препарата (15–700 нг/мл). Подвергается значительному печёночному метаболизму. Метаболизм до моно- и дигидроксилированных производных опосредуется через систему CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7, при этом печёночный метаболизм более чем на 90 % осуществляется специфическим изоферментом CYP3A4. Является ингибитором изофермента CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. Системный клиренс — 80 л/ч. После внутривенной инфузии 6, 36 и 72 мг в течение 3 часов системный клиренс остаётся постоянным. Кумулирует при многократном приёме 25–600 мг 3 раза в сутки. В равновесном состоянии AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») возрастает на 150 % по сравнению с таковой после однократного приёма. Выводится через кишечник — 96 %, в течение 48 часов.

СПИД: в составе комбинированной терапии залцитабином и/или зидовудином для лечения взрослых больных, на выраженной стадии ВИЧ-инфекции с числом CD4-клеток не более 300/мкл; монотерапия больных с непереносимостью аналогов нуклеозидов.

• Повышенная чувствительность к саквинавиру;
• одновременный приём терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, амиодарона, флекаинида, пропафенона, кларитромицина (жизнеугрожающие аритмии); рифампицина (тяжёлая гепатоцеллюлярная токсичность); алфузозина (артериальная гипотония); кветиапина (риск развития комы); дигидроэрготамина, эргометрина, эрготамина, метилэргометрина (острая токсичность); симвастатина, ловастатина (рабдомиолиз); триазолама, мидазолама для перорального применения (продолжительная/ чрезмерная седация);
• печёночная недостаточность.

• Нарушения функции печени лёгкой и средней степени;
• выраженная почечная недостаточность;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 16 и старше 65 лет (безопасность и эффективность применения в этих возрастных группах не определены).

Применение при беременности

Эксперименты на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном повреждающем эффекте саквинавира на развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери- и постнатальное развитие. Опыт клинического применения препарата у беременных женщин ограничен. При применении саквинавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у беременных, редко сообщалось о врождённых пороках развития, врождённых аномалиях, а также других нарушениях, не сопровождавшихся врождёнными аномалиями.

Во время беременности саквинавир следует применять только в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Данных, полученных на животных и у человека относительно возможного проникновения саквинавира в грудное молоко, нет. Оценить возможные побочные действия саквинавира у грудных детей не представляется возможным, следовательно, кормление грудью следует прекратить до начала лечения саквинавиром.

ВИЧ проникает в грудное молоко.

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от кормления грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ ребёнку.

Внутрь.

Как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии — по 600 мг 3 раза/сут после еды (не позднее, чем через 2 часа).

Со стороны нервной системы и органов чувств

Головная боль (8 %), периферическая нейропатия (8 %), парестезия (6 %), онемение конечностей (5 %), головокружение (2 %), депрессия (≥2 %), слабость (≥2 %), астенический синдром (≥2 %), спутанность сознания, сонливость, атаксия, судороги, суицидальная попытка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови

Гипертензия, гипотензия, цианоз, синкопе, тромбофлебит, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея (17 %), тошнота (8 %), язвенный стоматит (6 %), дискомфорт в брюшной полости (4 %), рвота (3 %), абдоминальная боль (3 %), метеоризм (2 %), хейлит, дисфагия, диспепсия (≥5 %), запор (≥2 %), кишечная непроходимость, гепатит, желтуха, портальная гипертензия.

Со стороны обмена веществ

Гипергликемия, сахарный диабет, кетоацидоз ожирение, дегидратация.

Со стороны мочеполовой системы

Нефролитиаз.

Со стороны кожных покровов

Кожные высыпания (5 %), зуд (3 %), дерматит, эритема, бородавки, синдром Стивенса — Джонсона.

Прочие

Оссалгия, миалгия (≥2 %), ксерофтальмия, лихорадка, повышение активности трансаминаз и креатинфосфокиназы.

При комбинированной терапии (дополнительно)

С зальцитабином: бессонница, рвота, нарушение аппетита, гипогликемия.

С зидовудином: приливы, нарушение пигментации кожи, эйфория, бессонница, раздражительность, сухость во рту, анорексия, гипермоторика кишечника, обесцвечивание кала, глоссит, ларингит, расстройство мочеиспускания, миелолейкоз.

С зальцитабином и зидовудином: бессонница, снижение интеллекта, раздражительность, эйфория, нарушение зрения и вкусовых ощущений, поражение слизистых оболочек, глоссит, фарингит, одышка, нарушение аппетита, панкреатит, потливость.

Сообщалось о случаях сахарного диабета или гипергликемии, иногда сопровождающихся кетоацидозом, у пациентов, получающих ингибиторы протеазы ВИЧ. У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани — липодистрофией, включающей атрофию подкожного жира на лице и конечностях, увеличение висцерального и интрабдоминального жира, увеличение молочных желёз и отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины («бычий горб»).

У пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, отмечались метаболические нарушения: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У пациентов с гемофилией типа А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы ВИЧ, отмечалось усиление кровотечений, в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов.

При применении ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с нуклеозидными аналогами, сообщалось о повышении активности КФК, миалгии, миозите и редко рабдомиолизе. Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепринятыми факторами риска, распространённой ВИЧ- инфекцией или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота неизвестна.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент инициации комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительный ответ на асимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции (синдром иммунной реактивации).

В настоящее время клинический опыт передозировки саквинавира у людей ограничен. Острая или хроническая передозировка при монотерапии саквинавиром не приводит к серьёзным осложнениям.

В комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ возможны следующие симптомы: общая слабость, утомляемость, диарея, тошнота, рвота, выпадение волос, сухость во рту, гипонатриемия, снижение веса, ортостатическая гипотензия.

Лечение

Специфического антидота нет. Мероприятия, направленные на поддержание жизненно важных функций, включая контроль основных показателей жизнедеятельности, электрокардиография (ЭКГ), наблюдение за клиническим состоянием больного. Следует предотвратить последующее всасывание препарата. Так как саквинавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, применение диализа нецелесообразно.

Следует избегать одновременного приёма анксиолитических средств, метаболизирующихся CYP3A4 (мидазолам, триазолам) из-за возможности возникновения длительного седативного эффекта. Концентрации в плазме другими лекарственными средствами, являющихся субстратом для CYP3A4 (нифедипин, верапамил, дилтиазем, клиндамицин, дапсон, хинидин, производные спорыньи, циклоспорин, фентанил, алфентанил, алпразолам, триазолам, дизапирамид, ловастатин, симвастатин), при одновременном приёме с саквинавиром также могут повыситься. Ингибиторы изофермента CYP3A4 (в том числе кетоконазол, флуконазол, итраконазол, миконазол) увеличивают концентрацию саквинавира, не влияя на T_½ и скорость всасывания.

Индукторы «печёночных» ферментов (в том числе рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал, дексаметазон) снижают плазменную концентрацию саквинавира, уменьшая его эффективность.

При одновременном применении с индинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, кларитромицином, терфенадином увеличиваются AUC и C_max саквинавира и всех вышеперечисленных лекарственных препаратов.

У больных с лёгкой и умеренной печёночной или почечной недостаточностью применение саквинавира не сопровождается лабораторными признаками ухудшения её функции.

Не излечивает ВИЧ-инфекцию, у больных могут возникать СПИД-ассоциированные заболевания, в том числе оппортунистические инфекции. Больных следует также информировать о том, что у них могут возникать явления токсического действия одновременно назначаемых лекарственных препаратов типа залцитабина и зидовудина.

У больных гемофилией типа A и B — высокий риск усиления кровотечений и образования спонтанных гематом.

У пациентов, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии или декомпенсации имеющегося диабета.

Специальных исследований не проводилось. Данные о возможности саквинавира оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют.

Однако при работе с машинами и механизмами следует учитывать профиль безопасности препарата. Головокружение, усталость, нарушение зрения были зарегистрированы при приёме саквинавира, при появлении описанных нежелательных явлений от выполнения указанных видов деятельности следует воздержаться.

• АТХ

  J05AE01

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

• Код МКБ 10

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)