Сапроптерин

Гиперфенилаланинемия определяется как патологическое повышение концентрации фенилаланина в крови. Это состояние обычно вызывается аутосомно-рецессивными мутациями генов, кодирующих, в случае фенилкетонурии, фермент фенилаланингидроксилазу, а в случае болезней нарушения обмена тетрагидробиоптерина (BH4) — ферменты, участвующие в биосинтезе или регенерации 6R-тетрагидробиоптерина (6R-BH4). Недостаточность BН4 определяется рядом нарушений, возникающих в результате мутаций или делеций в генах, кодирующих какой-либо из пяти ферментов, отвечающих за биосинтез или рециркуляцию BH4. Как в том, так и в другом случае, нарушается процесс преобразования фенилаланина в аминокислоту тирозин, что приводит к повышению концентрации фенилаланина в крови. Кроме того, у пациентов с нарушением обмена 6R-ВН4 в дополнение к нарушению функции фенилаланингидроксилазы изменяется активность триптофангидроксилазы и тирозингидроксилазы, а также синтазы оксида азота.

Сапроптерин (тетрагидробиоптерин) — искусственно синтезированный аналог природного 6R-BH4, который является кофактором гидроксилаз для фенилаланина, тирозина и триптофана. Обоснование применения сапроптерина у пациентов с фенилкетонурией, чувствительных к терапии тетрагидробиоптерином, заключается в восстановлении активности повреждённой фенилаланингидроксилазы и, следовательно, в усилении или восстановлении окислительного метаболизма фенилаланина до уровня, достаточного для снижения или удержания его концентрации в крови, предотвращении или ослаблении дальнейшего накопления фенилаланина, а также увеличении толерантности к фенилаланину, поступающему с пищей. Обоснованием назначения сапроптерина у пациентов с болезнями нарушения обмена тетрагидробиоптерина является восполнение недостатка 6R-ВН4 и, таким образом, восстановление активности фенилаланингидроксилазы, триптофангидроксилазы, тирозингидроксилазы и синтазы оксида азота.

Данные клинических исследований

Программа клинических исследований 3-й фазы сапроптерина включала два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования у пациентов с фенилкетонурией. В данных исследованиях была показана эффективность сапроптерина в отношении снижения концентрации фенилаланина в крови и увеличения толерантности к фенилаланину, поступающему с пищей.

Абсорбция

После приёма внутрь сапроптерин абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, при этом максимальная плазменная концентрация (C_max) натощак достигается через 3–4 часа с момента приёма. Скорость и степень абсорбции сапроптерина зависит от типа принимаемой с ним пищи. Высококалорийная пища с высоким содержанием жиров усиливает абсорбцию сапроптерина по сравнению с приёмом натощак, что через 4–5 часов после приёма приводит к повышению C_max в среднем на 40–85 %.

Распределение

Сапроптерин преимущественно распределялся в почках, надпочечниках и печени. У крыс после внутривенного введения радиоактивно меченного сапроптерина радиоактивная метка определялась в тканях плода. При внутривенном введении у крыс было выявлено, что биоптерин (один из продуктов метаболизма сапроптерина) экскретируется с молоком. Однако при пероральном введении сапроптерина дигидрохлорида крысам в дозе 10 мг/кг повышения концентрации общего биоптерина как в тканях плода, так и в молоке самок не отмечалось.

Биотрансформация

Сапроптерина дигидрохлорид метаболизируется главным образом в печени, до дигидробиоптерина и биоптерина. Поскольку сапроптерина дигидрохлорид является искусственно синтезированным аналогом 6R-BH4, то вполне обоснованно можно ожидать, что он метаболизируется тем же путём, что и природный 6R-BH4. Фолиевая кислота и витамин B₁₂ могут повышать уровень 6R-ВН4.

Элиминация

После перорального приёма бóльшая часть сапроптерина выводится через кишечник, и только малая часть — почками.

Гиперфенилаланинемия у взрослых и детей с фенилкетонурией или нарушением обмена тетрагидробиоптерина (в комбинации с диетой).

Повышенная чувствительность к сапроптерину, период лактации.

Предрасположенность к судорогам, пожилой возраст (старше 65 лет), почечная или печёночная недостаточность, беременность и детский возраст до 4 лет, одновременный приём с леводопой, ингибиторами дигидрофолатредуктазы (в том числе метотрексат, триметоприм), вазодилататорами (нитроглицерин, изосорбида динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин, ингибиторы ФДЭ-5, миноксидил), в том числе при местном применении.

Применение при беременности

Подтверждённых данных клинических исследований применения сапроптерина при беременности нет. В экспериментальных исследованиях на животных прямых или опосредованных неблагоприятных эффектов на развитие эмбриона и плода, а также на родовую деятельность и постнатальное развитие не обнаружено.

Необходимо строго контролировать концентрацию фенилаланина в крови женщин, страдающих данным заболеванием и планирующих беременность, как до наступления беременности, так и на всем её протяжении. В противном случае, недостаточно строгий контроль концентрации фенилаланина может привести к опасным последствиям, как для матери, так и для плода.

Контролируемое врачом ограничение поступления фенилаланина с пищей до начала и во время беременности является средством первого выбора при лечении этих пациенток.

Вопрос о назначении сапроптерина беременной женщине должен рассматриваться только в том случае, если строгое соблюдение диеты не обеспечивает адекватного снижения концентрации фенилаланина в крови. Препарат следует назначать беременным женщинам с осторожностью.

Применение в период грудного вскармливания

Подтверждённые данные клинических исследований о поступлении сапроптерина или его метаболитов в грудное молоко женщин отсутствуют. Поэтому сапроптерин не рекомендуется применять в период грудного вскармливания.

Лечение препаратом назначает и контролирует врач, имеющий опыт лечения фенилкетонурии и нарушений обмена тетрагидробиоптерина.

Препарат следует принимать ежедневно во время еды 1 раз/сут, в одно и то же время, предпочтительно утром.

Строгое регулирование поступления фенилаланина и общего белка с пищей на фоне приёма препарата необходимо для обеспечения адекватного контроля содержания фенилаланина в крови и пищевого баланса.

Поскольку гиперфенилаланинемия является хроническим состоянием как при фенилкетонурии, так и при нарушении обмена тетрагидробиоптерина, при положительном ответе на лечение препарат назначается для длительного применения. Однако опыт длительного применения препарата ограничен.

Одна таблетка препарата содержит 100 мг сапроптерина. Суточная доза, рассчитываемая на основе массы тела пациента, должна округляться к ближайшему числу, кратному 100. Например, дозы от 401 до 450 мг следует округлять до 400 мг, что соответствует 4 таблеткам, а дозы от 451 до 499 мг следует округлять до 500 мг, то есть до 5 таблеток.

Начальная доза препарата у взрослых и детей при фенилкетонурии составляет 10 мг/кг массы тела. Доза может изменяться лечащим врачом в диапазоне 5–20 мг/кг/сут для достижения и поддержания рекомендованной концентрации фенилаланина в крови.

Начальная доза препарата у взрослых и детей при недостаточности ВН4 составляет от 2 до 5 мг/кг массы тела при приёме 1 раз/сут. Доза может быть увеличена до 20 мг/кг/сут. Для достижения оптимального терапевтического эффекта общую суточную дозу препарата можно разделить на 2 или 3 приёма в течение дня.

Определение ответа на лечение

Лечение препаратом необходимо начинать как можно раньше для предупреждения развития у детей необратимых неврологических нарушений, а у взрослых — когнитивной недостаточности и психических нарушений вследствие длительного повышения концентрации фенилаланина в крови.

Ответ на лечение препаратом оценивается по степени снижения концентрации фенилаланина в крови пациента. Концентрацию фенилаланина следует определять перед началом приёма препарата в рекомендуемой начальной дозе и через 1 неделю лечения. Если снижение концентрации фенилаланина недостаточно, дозу препарата следует повышать 1 раз в неделю до достижения максимальной — 20 мг/кг массы тела/сут при еженедельном контроле концентрации фенилаланина в крови в течение 1 месяца. Поступление фенилаланина с пищей следует сохранять на постоянном уровне в течение всего этого периода.

Терапевтический ответ характеризуется снижением концентрации фенилаланина в крови не менее чем на 30 % или же достижением целевого её значения, которое определяется лечащим врачом индивидуально для каждого пациента.

Пациентов, не достигших такого терапевтического ответа в течение 1 месяца, следует расценить как не отвечающих на лечение. Таким пациентам применять препарат в дальнейшем не следует.

При положительном ответе на лечение препаратом доза препарата, в зависимости от выраженности ответа на лечение, может быть увеличена от 5 до 20 мг/кг массы тела/сут.

Через 1–2 недели после каждого повышения дозы препарата рекомендуется определять концентрацию фенилаланина и тирозина в крови. Пациенты, получающие препарат, должны соблюдать диету с ограничением фенилаланина, а также регулярно проходить клиническое и лабораторное обследование (включая контроль фенилаланина и тирозина в крови, оценку поступления питательных веществ и психомоторного развития).

Коррекция дозы

При приёме препарата концентрация фенилаланина в крови может снизиться ниже целевого терапевтического уровня. Для поддержания концентрации фенилаланина в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может понадобиться коррекция дозы сапроптерина или изменение поступления фенилаланина с пищей.

Через 1–2 недели после каждой коррекции дозы препарата, особенно у детей, рекомендуется определять концентрацию фенилаланина и тирозина в крови, а также регулярно контролировать эти показатели в дальнейшем под наблюдением лечащего врача.

При невозможности достижения целевой концентрации фенилаланина в крови на фоне лечении препаратом следует проверить точность соблюдения пациентом терапевтического режима и диеты перед принятием решения о коррекции дозы препарата. Прекращать приём препарата можно только под наблюдением лечащего врача. Поскольку концентрация фенилаланина в крови после прекращения приёма препарата может возрастать, необходим более частый её контроль в период изменения схемы лечения, а также коррекция диетических рекомендаций.

Безопасность и эффективность препарата у пациентов старше 65 лет не установлена.

Оценка безопасности и эффективности препарата у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью не проводилась.

Способ применения

Рекомендованное количество таблеток растворяют в воде, помешивая раствор. Время растворения может составлять несколько минут. Для ускорения растворения таблетки можно измельчить. В полученном растворе могут быть видны небольшие частицы, их присутствие не оказывает влияния на эффективность препарата. После приготовления раствор следует выпить в течение 15–20 минут.

Для доз менее 100 мг одну таблетку растворяют в 100 мл воды. Соответственно в 1 мл раствора будет содержаться 1 мг сапроптерина. Для приёма рекомендованной дозы (в мг) нужно взять соответствующее количество мл полученного раствора.

Для приготовления раствора точно в соответствии с необходимым объёмом следует использовать подходящую ёмкость с градуировкой в мл.

У взрослых назначенное врачом количество таблеток растворяют в 120–240 мл воды и размешивают до полного растворения.

У детей назначенное врачом количество таблеток растворяют не более чем в 120 мл воды и размешивают до полного растворения.

В клинических исследованиях примерно у 35 % из 579 пациентов, получавших сапроптерин (в дозах 5–20 мг/кг в день), отмечались побочные реакции. Наиболее часто наблюдались головная боль и ринорея.

Для обозначения частоты нежелательных явлений при приёме сапроптерина используется следующая классификация: очень часто (>1/10 случаев); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1 000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — ринорея; часто — фаринголарингеальная боль, заложенность носа, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — диарея, рвота, боль в животе.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — гипофенилаланинемия.

После прекращения приёма сапроптерина может отмечаться синдром отмены, который проявляется повышением концентрации фенилаланина в крови выше первоначальных значений.

Встречалось несколько случаев реакций гиперчувствительности (включая серьёзные аллергические реакции) и сыпь при применении сапроптерина.

Симптомы

Головная боль и головокружение отмечались после приёма сапроптерина в дозах, превышающих рекомендованную максимальную (20 мг/кг массы тела в день).

Лечение

При выявлении указанных симптомов проводится симптоматическая терапия.

Несмотря на то что сопутствующее применение лекарственных средств из группы ингибиторов дигидрофолатредуктазы (например, метотрексат, триметоприм) не изучалось, они могут влиять на метаболизм 6R-ВН4. Следует с осторожностью назначать данные препараты при одновременном применении с сапроптерином.

ВН4 является кофактором синтазы оксида азота. Сапроптерин следует с осторожностью применять с препаратами, оказывающими сосудорасширяющее действие, включая средства для местного применения, вследствие его влияния на метаболизм или механизм действия оксида азота. К таким лекарственным средствам относятся классические донаторы оксида азота (например, нитроглицерин, изосорбида динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин), ингибиторы ФДЭ-5 (такие как силденафил, варденафил, тадалафил) и миноксидил.

Сапроптерин необходимо с осторожностью назначать пациентам, получающим леводопу, так как комбинированная терапия леводопой и сапроптерином у пациентов с недостаточностью ВН4 может повышать возбудимость и раздражительность, а также вызывать появление и учащение судорог, особенно в начале терапии. В этом случае может потребоваться коррекция дозы леводопы.

Взаимодействие с пищевыми продуктами

Абсорбция сапроптерина выше при употреблении высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров в сравнении с приёмом натощак. В среднем в 40–85 % случаев C_max в крови достигается через 4–5 часов после приёма.

Для предотвращения возможных колебаний биодоступности сапроптерин рекомендуется принимать вместе с пищей 1 раз в день в одно и то же время, желательно утром.

Лечение сапроптерином должно проводиться специалистами в области лечения фенилкетонурии и нарушений обмена тетрагидробиоптерина. Пациенты, получающие сапроптерин, должны соблюдать диету с ограниченным содержанием фенилаланина, а также регулярно проходить клиническое и лабораторное обследование, включая контроль уровня фенилаланина и тирозина в крови, оценку поступления питательных веществ и психомоторного развития.

Продолжительное или периодически повторяющееся нарушение метаболической цепи фенилаланин-тирозин-дигидрокси-L-фенилаланин может выразиться в недостаточной выработке организмом белка и нейромедиаторов.

Длительное снижение концентрации фенилаланина и тирозина в раннем детском возрасте может привести к нарушениям развития нервной системы.

Строгое регулирование поступления фенилаланина и общего белка с пищей на фоне приёма сапроптерина необходимо для обеспечения адекватного контроля уровня фенилаланина в крови и баланса питательных веществ.

Перед назначением сапроптерина пациентам с сопутствующими заболеваниями требуется консультация врача, так как при некоторых заболеваниях концентрация фенилаланина в крови может повышаться.

Данные о длительном применении сапроптерина ограничены.

У пациентов, имеющих предрасположенность к судорогам, сапроптерин следует назначать с осторожностью. У таких пациентов может отмечаться появление или обострение судорожной активности, особенно в начале терапии.

Пожилой возраст

Безопасность и эффективность сапроптерина у пациентов старше 65 лет не установлена.

Почечная и печёночная недостаточность

Оценка безопасности и эффективности сапроптерина у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью не проводилась.

Детский возраст

Клинические исследования по применению сапроптерина проводились у детей с гиперфенилаланинемией, вызванной фенилкетонурией и нарушением обмена тетрагидробиоптерина, в возрасте 4 лет и старше. Тем не менее, из опубликованных данных следует, что более 2 700 детей с фенилкетонурией в возрасте от 0 до 4 лет получали лечение тетрагидробиоптерином и по крайней мере 43 из них получали терапию в течение 2 и более месяцев. Максимальная суточная доза составляла 20 мг/кг. Несмотря на то что нарушения обмена тетрагидробиоптерина встречаются крайне редко, опубликованные данные свидетельствуют о том, что по крайней мере у 120 пациентов лечение было начато в возрасте до 4 лет, что позволило на фоне проведения патогенетического лечения избежать серьёзных неврологических отклонений, связанных с недостаточностью нейромедиаторов. Назначая препарат детям, особенно младенцам, следует проявлять осторожность, так как степень абсорбции в этой популяции может быть выше. Рекомендуется проводить частый мониторинг крови для поддержания рекомендованного уровня фенилаланина в крови.

Исследований воздействия препарата на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Тем не менее, в связи с возможным развитием нежелательных реакций со стороны центрально нервной системы (головная боль), следует соблюдать осторожность при управлении транспортом и выполнении других видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  A16AX07

• Фармакологическая группа

  Прочие метаболики

• Коды МКБ 10

  E70.0 Классическая фенилкетонурия

  E70.1 Другие виды гиперфенилаланинемии

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)