Селексипаг

Селексипаг — агонист рецептора простациклина (IP-рецептора), который структурно отличается от простациклина. Селексипаг гидролизуется карбоксилестеразой 1, в результате образуется активный метаболит, который примерно в 37 раз эффективнее селексипага. Селексипаг и активный метаболит являются селективными агонистами IP-рецептора по сравнению с другими простаноидными рецепторами (EP1-4, DP, FP и TP).

Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита изучалась у здоровых добровольцев. Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита была дозозависима после однократного приёма до 800 мкг и многократного приёма до 1 800 мкг два раза в день. Накопления как исходного соединения, так и активного метаболита, после многократного приёма селексипага не происходило.

У здоровых испытуемых AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») составляла 43 % и 39 % для селексипага и его активного метаболита соответственно. Внутри-субъектная изменчивость экспозиции составляла 24 % и 19 % для селексипага и активного метаболита соответственно.

Экспозиция селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ и здоровых субъектов были схожими. Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ не зависела от тяжести заболевания и со временем не менялась.

Как у здоровых пациентов, так и у пациентов с ЛАГ, экспозиция активного метаболита примерно в 3–4 раза выше, чем селексипага.

Абсорбция

Максимальная плазменная концентрация (C_max) селексипага и его активного метаболита после перорального приёма достигаются в течение примерно 1–3 часов и 3–4 часов соответственно.

На фоне приёма пищи время достижения пиковых плазменных концентраций (TC_max) селексипага повышается, а C_max ~30 % снижается, при этом AUC существенно не изменяется.

Распределение

Селексипаг и его активный метаболит практически полностью связываются с белками плазмы (~ 99 %), в равной степени с альбумином и α₁-гликопротеином.

Метаболизм

Селексипаг подвергается ферментативному гидролизу ацилсульфонамида печёночной карбоксилестеазой 1 с образованием активного метаболита. Окислительный метаболизм, катализируемый CYP3A4 и CYP2C8, приводит к образованию гидроксилированных и деалкилированных продуктов. UGT1A3 и UGT2B7 участвуют в глюкуронидировании активного метаболита. За исключением активного метаболита, ни один из циркулирующих метаболитов в плазме человека не превышает 3 % от общего количества препарата.

Выведение

Элиминация селексипага преимущественно осуществляется через метаболизм со средним конечным периодом полураспада 0,8–2,5 часа. Активный метаболит имеет конечный период полураспада 6,2–13,5 часов. Клиренс селексипага составляет в среднем 35 л/час.

Примерно 93 % селексипага выводится с фекалиями и только 12 % с мочой. Ни селексипаг, ни его активный метаболит не были обнаружены в моче.

Лёгочная артериальная гипертензиия (I группа по классификации ВОЗ).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения селексипага при беременности не проведено.

Исследования на животных не выявили клинически значимых эффектов на развитие и выживание эмбрионов. Небольшое снижение массы тела и материнского тела наблюдалось у крыс при дозах, приблизительно в 47 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу человека.

Применение препарата в период беременности с осторожностью, по назначению врача, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения селексипага в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли селексипаг в грудное молоко. В экспериментальных исследованиях выявлено выделение селексипага в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Необходимо прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Перорально, внутривенно.

Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливаются врачом индивидуально в зависимости от схемы лечения и лекарственной формы.

Рекомендуемая начальная доза составляет 200 мкг внутрь 2 раза в день; при невозможности принимать перорально — 225 мг внутривенно 2 раза в сутки.

Головная боль, понос, боль в челюсти, тошнота, миалгия, рвота, боли в конечностях, покраснение, артралгии, анемия, снижение аппетита, сыпь.

Сильные ингибиторы CYP2C8

Совместный приём с сильными ингибиторами CYP2C8 может привести к значительному увеличению экспозиции селексипага и его активного метаболита. Необходимо избегать одновременного приёма селексипага с сильными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзил).

Лёгочная вено-окклюзионная болезнь

Если появляются признаки отёка лёгких, необходимо исключить развитие лёгочной вено-окклюзионной болезни, при которой необходимо прекратить приём селексипага.

• АТХ

  B01AC27

• Фармакологическая группа

  Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и их антагонисты

• Коды МКБ 10

  I27.0 Первичная лёгочная гипертензия

  I27.8 Другие уточнённые формы лёгочно-сердечной недостаточности

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)