Селинексор

Селинексор — селективный ингибитор ядерного протеина. В неклинических исследованиях селинексор обратимо ингибирует ядерный экспорт белков-супрессоров опухолей, регуляторов роста и мРНК онкогенных белков, блокируя экспортин 1 (XPO1). Ингибирование экспортина-1 с помощью селинексора приводит к накоплению белков-супрессоров опухолей в ядре, снижению некоторых онкопротеинов, таких как c-MYC, и cyclin D1, остановке клеточного цикла и апоптозу раковых клеток. Селинексор продемонстрировал in vitro проапоптотическую активность в клеточных линиях множественной миеломы и в образцах опухолей пациентов, а также в моделях мышиных ксенотрансплантатов.

После однократного введения 80 мг селинексора C_max (максимальная плазменная концентрация) составляла 680 (124) нг/мл, AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 5386 (1116) нг × ч/мл. C_max и AUC селинексора увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 3 до 85 мг/м². Клинически значимого накопления селинексора не наблюдалось.

Всасывание

Эффект еды

Распределение

Кажущийся объём распределения селинексора составляет 125 л. Селинексор на 95 % связывается с белками плазмы крови.

Выведение

После однократного приёма средний период полувыведения (T_½) селинексора составляет от 6 до 8 часов. Кажущийся общий клиренс селинексора составляет 17,9 л/ч.

Биотрансформация

Селинексор метаболизируется с помощью CYP3A4, множественных UDP-глюкуронозилтрансфераз и глутатионтрансфераз.

Селинексор, в комбинации с дексаметазоном, показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые получили по меньшей мере четыре курса предшествующие терапии, резистентной по меньшей мере к двум ингибиторам протеасом, по меньшей мере двум иммуномодулирующим агентам и моноклональным антителам против CD38.

• Повышенная чувствительность к селинексору;
• беременность
• лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения селинексора при беременности у человека не проведено.

Введение беременным животным во время органогенеза приводило к структурным отклонениям и изменениям роста при воздействиях, которые были ниже тех, которые наблюдаются клинически при рекомендуемой дозе.

Женщинам рекомендуется пройти тестирование на беременность перед началом лечения. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепцию во время лечения селинексором и в течение 1 недели после приёма последней дозы селинексора.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего селинексор, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода. Если селинексор применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение селинексора у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения селинексора в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли селинексор в человеческое грудное молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Кормление грудью противопоказано во время лечения селинексором. Кормление грудью допустимо через 1 неделю после приёма последней дозы селинексора.

Рекомендуемая начальная доза селинексора составляет 80 мг перорально в 1 и 3 день каждой недели курса терапии до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая начальная доза дексаметазона — 20 мг внутрь вместе с каждым приёмом селинексора.

Наиболее распространённые (≥10 % пациентов) побочные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших селинексор в комбинации с дексаметазоном: тромбоцитопения, утомляемость, тошнота, анемия, снижение аппетита, потеря веса, понос, рвота, гипонатриемия, нейтропения, лейкопения, запор, диспноэ, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, изменение психического статуса, лихорадка, гипергликемия, головокружение, бессонница, лимфопения, дегидратация, высокий уровень креатинина в крови, пневмония, носовое кровотечение, гипокалиемия, дисгевзия, нечёткость зрения, головная боль.

Клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами не описано.

Тромбоцитопения

Селинексор может вызвать тромбоцитопению, приводящую к потенциально смертельному кровотечению. Тромбоцитопения отмечалась у 74 % пациентов, а тяжёлая (степени 3 и 4) тромбоцитопения наблюдалась у 61 % пациентов, получавших селинексор. Среднее время до первых проявлений тромбоцитопении составляло 22 дня. Кровотечение отмечалось у 23 % пациентов с тромбоцитопенией, клинически значимое кровотечение наблюдалось у 5 % пациентов с тромбоцитопенией, а фатальное кровоизлияние развивалось у <1 % пациентов.

Нейтропения

Селинексор может вызвать нейтропению, потенциально увеличивая риск развития различных инфекций. Нейтропения отмечалась у 34 % пациентов, а тяжёлая (степени 3 и 4) нейтропения наблюдалась у 21 % пациентов, получавших селинексор. Среднее время первых проявлений нейтропении составляло 25 дней. Фебрильная нейтропения отмечалась у 3 % пациентов.

Тошнота и рвота

Тошнота отмечалась у 72 % пациентов, а тошнота 3-й степени наблюдалась у 9 % пациентов, получавших селинексор. Среднее время до первого эпизода тошноты составляло 3 дня.

Рвота отмечалась у 41 % пациентов, а рвота 3-й степени — у 4 % пациентов, получавших селинексор. Среднее время до первого эпизода рвоты составило 5 дней.

Диарея

Диарея была отмечалась у 44 % пациентов, а диарея 3-й степени наблюдалась у 6 % пациентов, получавших селинексор. Среднее время до возникновения диареи составляло 15 дней.

Анорексия, потеря веса

Анорексия отмечалась у 53 % пациентов, а анорексия 3-й степени наблюдалась у 5 % пациентов, получавших селинексор. Среднее время до манифестации анорексии было 8 дней.

Потеря веса отмечалась у 47 % пациентов, а потеря веса 3-й степени наблюдалась у 1 % пациентов, получавших селинексор. Среднее время до выявления снижения веса составляло 15 дней.

Гипонатриемия

Селинексор может вызвать гипонатриемию, у 39 % пациентов, получавших селинексор, отмечалась гипонатриемия, а у 22% пациентов наблюдалась гипонатриемия 3-й или 4-й степени. Среднее время до первых проявлений гипонатриемии составляло 8 дней.

Инфекции

У 52 % пациентов, получавших селинексор, отмечались различные инфекции. Инфекции верхних дыхательных путей любой степени встречались в 21 % случаев, пневмония у 13 % пациентов и сепсис у 6 % пациентов. Тяжёлые инфекции степени ≥3 были зарегистрированы у 25 % пациентов, а смертельные случаи в результате инфекции были зарегистрированы у 4 % пациентов. Наиболее распространёнными тяжёлыми инфекциями степени ≥3 были пневмония (9 % пациентов) с последующим развитием сепсиса у 6 % пациентов. Среднее время начала заболевания составляло 54 дня для пневмонии и 42 дня для сепсиса. Большинство инфекций не были связаны с нейтропенией и были вызваны неоппортунистическими микрорганизмами.

Неврологическая токсичность

Неврологическая токсичность отмечалась у пациентов, получавших селинексор. Неврологические побочные реакции, включая головокружение, обморок, пониженный уровень сознания и изменения психического статуса (включая бред и спутанность сознания), возникали у 30 % пациентов, а тяжёлые проявления (степени 3 и 4) — у 9 % пациентов, получавших селинексор. Среднее время до первых проявлений составляло 15 дней.

• АТХ

  L01XX66

• Фармакологическая группа

  Прочие противоопухолевые препараты

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)