Селуметиниб

Механизм действия

Селуметиниб — это селективный ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы 1 и 2 типа (МЕК1/2). Селуметиниб блокирует активность МЕК и сигнальный путь RAF-MEK- ERK. Таким образом ингибирование МЕК может блокировать пролиферацию и выживание опухолевых клеток, в которых активирован сигнальный путь RAF-MEK-ERK.

Клиническая эффективность

Эффективность препарата оценивали в открытом многоцентровом исследовании (SPRINT) II фазы, страте 1, проводившемся в одной группе, с участием 50 пациентов детского возраста с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) с неоперабельными плексиформными нейрофибромами (ПН), характеризующимися значительными поражениями. Неоперабельная ПН определялась как ПН, которую хирургически невозможно полностью удалить без риска развития значительных осложнений в связи с прорастанием или непосредственной близостью к жизненно важным структурам, инвазивности или высокой васкуляризации ПН. Из исследования были исключены пациенты с наличием следующих проявлений токсичности со стороны органа зрения: наличие центральной серозной ретинопатии в настоящее время или в анамнезе, наличие окклюзии вены сетчатки в настоящее время или в анамнезе, внутриглазное давление >21 мм рт. ст. (или верхняя граница нормы с поправкой на возраст), либо неконтролируемая глаукома. Пациенты получали препарат в дозе 25 мг/м² (площади поверхности тела (ППТ)) два раза в сутки в течение 28 дней (1 цикл терапии) по схеме непрерывного приёма. Терапию прекращали при отсутствии клинической пользы у пациента, развитии неприемлемой токсичности или прогрессировании ПН, или по усмотрению исследователя. Целевыми ПН считались те ПН, которые приводили к развитию соответствующих клинических симптомов или осложнений (поражений, связанных с ПН). Оценка производилась по частоте объективного ответа на основе централизованного анализа объёма опухоли по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) согласно критериям Оценки ответа при нейрофиброматозе и шванноматозе (REiNS). Ответ опухоли оценивали исходно и в ходе терапии через каждые 4 цикла на протяжении 2 лет, а затем через каждые 6 циклов.

У пациентов оценивали частоту объективного ответа согласно данным МРТ, а также проводили оценку клинических исходов, которая включала данные функциональной оценки и опросников, полученных от пациентов.

Медиана возраста пациентов составила 10,2 года (диапазон: 3,5–17,4 года), 60 % пациентов были мужского пола, 84 % — представителями европеоидной расы.

Средний объем целевой ПН на исходном уровне составил 487,5 мл (диапазон: 5,6–3820 мл). Связанные с ПН поражения, наблюдаемые у ≥20% пациентов, включали обезображивание, нарушение двигательной функции, боль, нарушение функции дыхательных путей, нарушение зрения и нарушение функции мочевого пузыря/кишечника.

Первичной конечной точкой эффективности была частота объективного ответа (ЧОО), определяемая как процент пациентов с полным ответом (исчезновение целевой ПН) или с подтверждённым частичным ответом (уменьшение объёма ПН на ≥20 %, подтверждённое при последующей оценке опухоли в течение 3–6 месяцев), на основании централизованной оценки Национального института онкологии. Также оценивалась продолжительность ответа.

Результаты оценки эффективности представлены в Таблице:

ДИ — доверительный интервал; ПО — продолжительность ответа.

^a Требовалось подтверждение ответа как минимум через 3 месяца после того, как были выполнены критерии в отношении первого частичного ответа.

^b Полный ответ: исчезновение целевого очага поражения; частичный ответ: уменьшение объёма целевой ПН на ≥20 % по сравнению с исходной оценкой.

По результатам независимого централизованного анализа ответа опухоли по критериям REiNS ЧОО составила 44 % (95 % ДИ: 30,0, 58,7).

Медиана времени до появления ответа составила 7,2 месяца (от 3,3 месяцев до 1,6 лет). Медиана времени (минимальное-максимальное время) до максимального уменьшения объёма ПН относительно исходного уровня составила 14,6 месяцев (от 3,3 месяцев до 2,7 лет). Медиана ПО с момента появления ответа не была достигнута; на момент прекращения сбора данных медиана периода последующего наблюдения составила 22,1 месяцев. Медиана времени от начала терапии до прогрессирования заболевания на фоне терапии не была достигнута.

На момент прекращения сбора данных у 28 (56 %) пациентов сохранялся подтверждённый частичный ответ, у 2 (4 %) пациентов отмечался неподтверждённый частичный ответ, у 15 (30 %) пациентов отмечалась стабилизация заболевания, а у 3 (6 %) пациентов — прогрессирование заболевания.

При приёме препарата в рекомендуемой дозе 25 мг/м² два раза в сутки у пациентов детского возраста (от 3 до ≤18 лет) среднее геометрическое (коэффициент вариации (CV%)) максимальной концентрации в плазме (C_max) составило 731 (62%) нг/мл, а площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC_0–12) после приёма первой дозы составило 2009 (35 %) нг × ч/мл. Минимальная приблизительно 1,1-кратная кумуляция наблюдалась в равновесном состоянии после приёма препарата два раза в сутки.

У пациентов детского возраста при применении в дозе 25 мг/м² кажущийся пероральный клиренс селуметиниба составляет 8,8 л/ч, средний кажущийся объём распределения в равновесном состоянии — 78 л и средний период полувыведения — приблизительно 6,2 ч.

Абсорбция

У здоровых взрослых добровольцев средняя абсолютная пероральная биодоступность селуметиниба составила 62 %.

После приёма внутрь селуметиниб быстро абсорбируется, достигая пиковой плазменной концентрации в равновесном состоянии (Т_тах) через 1–1,5 ч после приёма препарата.

Влияние пищи

В отдельных клинических исследованиях у здоровых взрослых добровольцев и у взрослых пациентов с распространёнными солидными опухолями приём селуметиниба в дозе 75 мг и пищи с высоким содержанием жиров приводил к среднему снижению С_max на 50 % и 62 %, соответственно, по сравнению с приёмом натощак. Среднее значение AUC селуметиниба снижалось на 16 % и 19 %, соответственно, а время достижения максимальной концентрации (Т_тах) увеличивалось примерно на 1,5–3 ч.

У здоровых взрослых добровольцев совместный приём селуметиниба в дозе 50 мг и пищи с низким содержанием жиров приводил к снижению С_max на 60 % по сравнению с приемом натощак. AUC селуметиниба снижалась на 38 %, а время достижения максимальной концентрации (T_max) увеличивалось примерно на 0,9 ч.

Распределение

Средний кажущийся объём распределения селуметиниба в равновесном состоянии при приёме в дозе от 20 мг/м² до 30 мг/м² у пациентов детского возраста варьировал от 78 л до 171 л, указывая на умеренное распределение препарата в тканях.

In vitro связывание с белками плазмы человека составляет 98,4 %. Селуметиниб в большей степени связывается с альбумином сыворотки крови (96,1 %), чем с α-1-кислым гликопротеином (<35 %).

Биотрансформация

In vitro селуметиниб подвергается метаболическим реакциям 1 фазы, включая окисление боковой цепи, N-деметилирование и потерю боковой цепи с образованием амидных и кислотных метаболитов. CYP3A4 является основной изоформой, отвечающей за окислительный метаболизм селуметиниба, изоферменты CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 и CYP3A5 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Исследования in vitro показывают, что селуметиниб подвергается также прямым метаболическим реакциям 2 фазы с образованием глюкуронидных конъюгатов, главным образом при участии ферментов UGT1A1 и UGT1A3. Глюкуронизация является важным путём выведения метаболитов селуметиниба 1 фазы при участии нескольких изоформ UGT.

После приёма внутрь ¹⁴C-селуметиниба здоровыми добровольцами мужского пола большую часть циркулирующей радиоактивности в плазме крови составляли неизмененный селуметиниб (приблизительно 40 % радиоактивности) и другие метаболиты, в том числе глюкуронид метаболита имидазоиндазола (М2; 22%), глюкуронид селуметиниба (М4; 7 %), N-десметилселуметиниб (М8; 3 %) и N-десметилкарбоновая кислота (МИ; 4 %). N-десметилселуметиниб составляет менее 10% концентрации селуметиниба в плазме человека, при этом он приблизительно в 3–5 раз активнее исходного вещества, обеспечивая примерно от 21 % до 35 % общей фармакологической активности.

Взаимодействия

In vitro селуметиниб не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, С YP2C9, СYP2C19, СYP2D6, С YP3 А4 и С YP2E1. In vitro селуметиниб не является индуктором изоферментов CYP1A2 и CYP2B6. Селуметиниб является индуктором изофермента CYP3A4 in vitro, однако клинически значимого влияния не ожидается.

In vitro селуметиниб ингибировал изоферменты UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 и UGT1A9, однако клинически значимого влияния не ожидается.

Взаимодействие с транспортными белками

По данным исследований in vitro селуметиниб является субстратом транспортёров BCRP (белок резистентности рака молочной железы) и P-gp (Р-гликопротеин), однако участие в клинически значимых лекарственных взаимодействиях маловероятно. Исследования in vitro показывают, что в рекомендуемой для пациентов детского возраста дозе селуметиниб не ингибирует BCRP, P-gp, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ2, ОАТ1, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Клинически значимое влияние на фармакокинетику одновременно принимаемых субстратов ОАТЗ не может быть исключено.

Выведение

После однократного приёма внутрь здоровыми взрослыми добровольцами 75 мг селуметиниба, меченного радиоактивным изотопом, 59 % принятой дозы (19 % в неизменённом виде) выводилось с фекалиями, а 33 % принятой дозы (<1 % в неизменённом виде) было обнаружено в моче к 9 дню забора образцов.

Особые популяции пациентов

Нарушение функции почек

Экспозиция селуметиниба при приёме внутрь в дозе 50 мг оценивалась у взрослых пациентов с нормальной функцией почек (n = 11) и с терминальной стадией почечной недостаточности (n = 12). В группе пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось снижение C_max на 16 %, a AUC — на 28 %, при этом фракция несвязанного селуметиниба была на 35 % выше. Вследствие чего соотношения несвязанных C_max и AUC составили 0,97 и 1,13 в группе пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с группой пациентов с нормальной функцией почек. Было отмечено небольшое увеличение AUC (приблизительно на 20 %) для соотношения N-десметилового метаболита к исходному веществу в группе пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с группой пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку экспозиция у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов с нормальной функцией почек была схожей, исследования у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени не проводились. Предполагается, что нарушение функции почек не окажет значимого влияния на экспозицию селуметиниба.

Нарушение функции печени

Взрослые пациенты с нормальной функцией печени (n = 8) и нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (класс A по Чайлд-Пью, n = 8) принимали селуметиниб в дозе 50 мг, пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью, n = 8) — в дозе 50 мг или 25 мг, а пациенты с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по Чайлд-Пью, n = 8) — в дозе 20 мг. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести значения общей нормализованной к дозе селуметиниба AUC и несвязанной AUC составили соответственно 86 % и 69 % относительно значений AUC у добровольцев с нормальной функцией печени. Экспозиция (AUC) селуметиниба была выше у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью) и тяжёлой степени (класс C по Чайлд-Пью); значения общей AUC и несвязанной AUC составили соответственно 159 % и 141 % (класс В по Чайлд-Пью) и 157 % и 317 % (класс С по Чайлд-Пью) относительно значений у добровольцев с нормальной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени наблюдалась тенденция к снижению степени связывания с белками, хотя связывание с белками оставалось на уровне >99 % (см. раздел «Противопоказания»).

Этническая принадлежность

Экспозиция селуметиниба после приёма однократной дозы, по видимому, была выше у здоровых взрослых добровольцев японцев, азиатов не японского происхождения и индийцев по сравнению со взрослыми добровольцами-европеоидами, однако при поправке на массу тела или ППТ наблюдается значительное совпадение со значениями экспозиции у представителей европеоидной расы.

Взрослые пациенты (>18 лет)

Параметры фармакокинетики у взрослых здоровых добровольцев и взрослых пациентов с распространенными солидными опухолями аналогичны таковым у пациентов детского возраста (от 3 до ≤18 лет) с НФ1.

У взрослых пациентов C_max и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне от 25 мг до 100 мг.

В качестве монотерапии показан для лечения симптоматических, неоперабельных плексиформных нейрофибром (ПН) у пациентов детского возраста от 3 лет и старше с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1).

Повышенная чувствительность к селуметинибу.

Нарушение функции печени тяжёлой степени.

Беременность.

Детский возраст до 3 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения селуметиниба при беременности не проведено.

В экспериментальных исследования на животных показано, что селуметиниб может нанести вред плоду.

Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется пройти тестирование на беременность перед началом терапии. В период лечения препаратом женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Противопоказан при беременности.

Женщинам с репродуктивным потенциалом и мужчинам-партнёрам необходимо использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум 1 недели после последней дозы селуметиниба.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения селуметиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли селуметиниб в материнское молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Применение противопоказано при кормлении грудью.

Фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность человека отсутствуют.

Селуметиниб не влиял на фертильность и способность к спариванию у самцов и самок мышей, хотя у самок мышей наблюдалось снижение выживаемости эмбрионов.

Внутрь.

25 мг/м² 2 раза в сутки.

Длительность лечения селуметинибом продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Обзор профиля безопасности

Профиль безопасности монотерапии селуметинибом у пациентов детского возраста с НФ1 с неоперабельными ПН был установлен по данным оценки объединённой популяции для анализа безопасности, состоящей из 74 пациентов детского возраста (20–30 мг/м² два раза в сутки). Этот пул пациентов детского возраста включал 50 пациентов в страте 1 исследования II фазы SPRINT, получавших селуметиниб в дозе 25  мг/м² два раза в сутки (набор данных основного исследования), и 24 пациента в исследовании I фазы SPRINT, получавших селуметиниб в дозе от 20 до 30 мг/м² два раза в сутки (исследование по подбору дозы). Клинически значимых различий профиля безопасности в исследовании I фазы SPRINT и страте 1 исследования II фазы SPRINT не было выявлено. Данный профиль безопасности также был подтверждён объединёнными данными по безопасности 7 исследований у взрослых пациентов с различными типами опухолей (N = 347), которые получали селуметиниб в дозе от 75 до 100 мг два раза в сутки.

В пуле пациентов детского возраста с НФ1 с ПН медиана общей продолжительности терапии селуметинибом составила 28 месяцев (диапазон: от <1 до 71 месяца), 23 % пациентов терапию селуметинибом получали в течение >48 месяцев. У пациентов в возрасте ≥2 до 11  лет (N = 45) частота таких нежелательных реакций, как гипоальбуминемия, сухость кожи, лихорадка и изменение цвета волос, была выше таковой у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет (N = 29).

В пуле пациентов детского возраста (N= 74, включающем набор данных 50 пациентов из страты 1 основного исследования II фазы SPRINT и 24 пациентов из поддерживающего исследования I фазы SPRINT) наиболее частыми нежелательными реакциями любой степени тяжести (частота ≥45 %) были рвота (82 %), сыпь (80 %), повышение активности креатинфосфокиназы в крови (76 %), диарея (77 %), тошнота (73 %), астенические явления (59 %), сухость кожи (58 %), лихорадка (57 %), акнеформная сыпь (54 %), гипоальбуминемия (50 %), повышение активности аспартатаминотрансферазы (50 %) и паронихия (45 %). Приостановка терапии и снижение дозы из-за развития нежелательных явлений были зарегистрированы у 78 % и 32 % пациентов соответственно. Наиболее частыми наблюдавшимися нежелательными реакциями, приводившими к изменению дозы селуметиниба (приостановке терапии или снижению дозы), были рвота (26 %), паронихия (16 %), диарея (15 %) и тошнота (11 %). У 12 % пациентов терапия была прекращена из-за развития нежелательных явлений. Сообщалось о развитии следующих серьёзных нежелательных реакций: диарея (3 %), анемия (3 %), лихорадка (3 %), повышение активности креатинфосфокиназы в крови (3 %), повышение концентрации креатинина в крови (1 %).

Табличный перечень нежелательных реакций

В таблице представлены нежелательные реакции, выявленные в популяции пациентов детского возраста с НФ1 с неоперабельными ПН и у взрослых пациентов (см. сноску к таблице). Частота определена на основании пула данных пациентов детского возраста (N = 74), включающего набор данных 50 пациентов из страты 1 основного исследования II фазы SPRINT и 24 пациентов из поддерживающего исследования I фазы SPRINT. Нежелательные лекарственные реакции сгруппированы по системно-органным классам MedDRA. Внутри каждого класса предпочтительные термины перечислены в порядке убывания частоты и затем в порядке убывания серьёзности. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100), редко (от ≥1/10000 до < 1/1000), очень редко (<1/10000) и неуточнённой частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных), включая отдельные сообщения.

Согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений (СТСАЕ) Национального института онкологии.

КФК — креатинфосфокиназа; ACT — аспартатаминотрансфераза; АЛТ — аланинаминотрансфераза.

¹ См. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

² Все реакции были 3 степени тяжести по СТСАЕ, за исключением одного случая повышения активности КФК в крови 4 степени тяжести по СТСАЕ и одного случая повышения концентрации креатинина в крови 4 степени тяжести по СТСАЕ. Летальных исходов не было.

³ Нежелательные лекарственные реакции, выявленные в других клинических исследованиях у взрослых пациентов (N = 347) с различными типами опухолей, получавших терапию селуметинибом (75 мг два раза в сутки). Данные нежелательные лекарственные реакции не отмечались в популяции пациентов детского возраста с НФ1 с неоперабельными ПН.

⁴ Процент в пуле данных пациентов детского возраста (N = 74) с округлением до ближайшего десятичного числа.

⁵ Нежелательные лекарственные реакции на основании группирования отдельных предпочтительных терминов:

• Астенические явления: астения, утомляемость
• Центральная серозная ретинопатия/отслойка пигментного эпителия сетчатки: отслойка пигментного эпителия сетчатки в макулярной области, хориоретинопатия
• Одышка: одышка при физической нагрузке, одышка, одышка в состоянии покоя
• Отёк лица: отёк лица, периорбитальный отёк
• Снижение концентрации гемоглобина: анемия, снижение концентрации гемоглобина
• Изменения состояния волос: алопеция, изменение цвета волос
• Повышение артериального давления: повышение артериального давления, артериальная гипертензия
• Периферический отёк: периферический отёк, отёк
• Сыпь (акнеформная): акнеформный дерматит
• Сыпь: акнеформный дерматит, макуло-папулёзная сыпь, папулёзная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, макулёзная сыпь
• Окклюзия вены сетчатки: нарушение со стороны сосудов сетчатки, окклюзия вены сетчатки, тромбоз вены сетчатки.

Описание отдельных нежелательных реакций

Снижение ФВЛЖ

В страте 1 исследования II фазы SPRINT снижение ФВЛЖ (предпочтительный термин: снижение фракции выброса) было зарегистрировано у 11 (22 %) пациентов; все случаи были 2 степени тяжести, бессимптомными и не приводили к прерыванию терапии, снижению дозы или прекращению терапии. Из 11 пациентов 6 пациентов восстановились, а для 5 пациентов исход не сообщался. Медиана времени до первого снижения ФВЛЖ составила 226 дней (медиана продолжительности составила 78 дней). Большинство нежелательных реакций в виде снижения ФВЛЖ регистрировались как снижение относительно исходного значения (снижение на ≥10 %), но считалось, что данное значение оставалось в пределах нормы. Пациенты с ФВЛЖ ниже установленной НГН при исходной оценке не включались в основное исследование. Кроме того, у пациентов детского возраста, принимавших участие в программе расширенного доступа, было зарегистрировано 2 серьёзных случая снижения ФВЛЖ, связанного с применением селуметиниба. Информация в отношении ведения пациентов при снижении ФВЛЖ приведена в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания».

Проявления токсичности со стороны органа зрения

В страте 1 исследования II фазы SPRINT нежелательные реакции в виде нечёткости зрения 1 и 2 степени тяжести были зарегистрированы у 4 (8 %) пациентов. Приостановка терапии потребовалась 2 пациентам. Все нежелательные реакции купировались без снижения дозы. Информация в отношении ведения пациентов при новых нарушениях зрения приведена в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания».

Кроме того, в исследовании у пациентов детского возраста (с внешним источником спонсорской поддержки) у одного пациента, получавшего монотерапию селуметинибом (25 мг/м² два раза в сутки) по поводу пилоцитарной астроцитомы с вовлечением зрительного пути, был зарегистрирован единичный случай отслойки пигментного эпителия сетчатки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Паронихия

В страте 1 исследования II фазы SPRINT паронихия была зарегистрирована у 23 (46%) пациентов, медиана времени до первого случая развития нежелательной реакции в виде паронихии максимальной степени тяжести составила 306 дней, а медиана продолжительности нежелательных явлений составила 96 дней. Большинство этих нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести и купировались поддерживающей или симптоматической терапией и/или изменением дозы препарата. Явления 3 степени тяжести и выше зарегистрированы у 3 (6 %) пациентов. Из-за развития паронихии у 7 пациентов (у 3 пациентов максимальная степень тяжести нежелательной реакции была 3, у 4 пациентов максимальная степень тяжести нежелательной реакции была 2) терапия селуметинибом была приостановлена, при этом у 3 из них терапия была приостановлена с последующим снижением дозы препарата (2 пациентам потребовалось второе снижение дозы). У 1 (2 %) пациента явление привело к прекращению терапии.

Повышение активности КФК в крови

В страте 1 исследования II фазы SPRINT нежелательные реакции в виде повышения активности КФК в крови отмечались у 76 % пациентов. Медиана времени до первого случая повышения активности КФК максимальной степени тяжести составила 106 дней, а медиана продолжительности нежелательных реакций составила 126 дней. Большинство нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести и разрешались без изменения дозы селуметиниба. Реакции 3 степени тяжести и выше зарегистрированы у 3 (6 %) пациентов. Нежелательная реакция 4 степени тяжести привела к приостановке терапии с последующим снижением дозы препарата.

Проявления токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта

В страте 1 исследования II фазы SPRINT наиболее часто регистрируемыми реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта были рвота (41 пациент, 82 %; медиана продолжительности — 3 дня), диарея (35 пациентов, 70 %; медиана продолжительности — 5 дней), тошнота (33 пациента, 66 %; медиана продолжительности — 16 дней) и стоматит (25 пациентов, 50 %, медиана продолжительности — 12 дней). Большинство из них были 1 или 2 степени тяжести и не требовали приостановки терапии или снижения дозы.

Нежелательные реакции 3 степени тяжести отмечались в виде диареи (8 пациентов, 16 %), тошноты (1 пациент, 2 %) и рвоты (3 пациента, 6 %). У одного пациента развитие диареи привело к снижению дозы и последующему прекращению терапии. При развитии тошноты, рвоты или стоматита снижение дозы или прекращение терапии не потребовались.

Проявления токсичности со стороны кожи

В страте 1 исследования II фазы SPRINT акнеформная сыпь наблюдалась у 25 (50 %) пациентов (медиана времени до начала явления составила 13 дней; медиана продолжительности явления максимальной степени тяжести по СТСАЕ составила 60 дней). Большинство случаев были 1 или 2 степени тяжести, наблюдались у постпубертатных пациентов (>12 лет) и не требовали приостановки терапии или снижения дозы. Нежелательные реакции 3 степени тяжести были зарегистрированы у 4 % пациентов.

Другие (не акнеформные) высыпания наблюдались у 35 (70 %) пациентов в основном исследовании и были преимущественно 1 или 2 степени тяжести.

Изменения состояния волос

В страте 1 исследования II фазы SPRINT у 32 % пациентов наблюдались изменения состояния волос (зарегистрированы как осветление волос (предпочтительный термин: изменение цвета волос) у 11 (22 %) пациентов и поредение волос (предпочтительный термин: алопеция) у 12 (24 %) пациентов); у 7 (14 %) пациентов во время терапии отмечались и алопеция, и изменение цвета волос. Все случаи были 1 степени тяжести и не требовали приостановки терапии или снижения дозы препарата.

Специфическое лечение передозировки отсутствует. В случае передозировки следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, проводить поддерживающую терапию с соответствующим наблюдением. При передозировке диализ неэффективен.

Исследования взаимодействий проводились только у здоровых взрослых добровольцев (в возрасте ≥18 лет).

Действующие вещества, способные повысить концентрацию селуметиниба в плазме

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 (200 мг итраконазола два раза в сутки в течение 4 дней) здоровыми взрослыми добровольцами C_max селуметиниба повышалась на 19% (90% ДИ 4, 35), a AUC — на 49 % (90 % ДИ 40, 59).

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента CYP2C19/умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 (200 мг флуконазола один раз в сутки в течение 4 дней) здоровыми взрослыми добровольцами C_max селуметиниба увеличивалась на 26 % (90 % ДИ 10, 43), a AUC — на 53 % (90 % ДИ 44, 63).

Предполагается, что одновременное применение эритромицина (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4) или флуоксетина (мощный ингибитор изоферментов CYP2C19/CYP2D6) приведёт к увеличению AUC селуметиниба приблизительно на 30–40 %, а C_max — примерно на 20%.

Следует избегать совместного применения с лекарственными средствами, которые являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, кетоконазол для приёма внутрь) или CYP2C19 (например, тиклопидин). Следует избегать совместного применения с лекарственными средствами, которые являются умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, эритромицин и флуконазол) и CYP2C19 (например, омепразол).

В случае, если избежать данной комбинации невозможно, следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных нежелательных явлений и снизить дозу селуметиниба.

Действующие вещества, способные снизить концентрацию селуметиниба в плазме

При совместном применении с мощным индуктором изофермента CYP3A4 (600 мг рифампицина в сутки в течение 8 дней) C_max селуметиниба снижалась на 26 % (90 % ДИ -17, -34), a AUC — на 51 % (90 % ДИ -47, -54).

Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного) или умеренных индукторов изофермента CYP3A4 с селуметинибом.

Действующие вещества, на концентрацию которых в плазме может повлиять селуметиниб

In vitro селуметиниб является ингибитором ОАТЗ. Нельзя исключить возможность клинически значимого влияния на фармакокинетику одновременно принимаемых субстратов ОАТЗ (например, метотрексат и фуросемид). Альфа-токоферола макрогола сукцинат (витамин E полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) является ингибитором P-gp in vitro, и вероятность клинически значимых лекарственных взаимодействий с субстратами P-gp (например, дигоксин или фексофенадин) нельзя исключить.

Влияние селуметиниба на экспозицию пероральных контрацептивных средств не оценивалось. Поэтому женщинам, применяющим гормональные контрацептивные средства, следует рекомендовать использование дополнительного барьерного метода контрацепции (см. раздел «Беременность и грудное вскармливание»).

Снижение ФВЛЖ

Бессимптомное снижение фракции выброса было зарегистрировано у 22 % пациентов детского возраста в ходе основного клинического исследования. Медиана времени до развития явлений составила 226 дней. Небольшое число серьёзных случаев снижения ФВЛЖ, связанного с применением селуметиниба, было зарегистрировано у пациентов детского возраста, которые участвовали в программе расширенного доступа (см. раздел «Побочные действия»).

Пациенты детского возраста с нарушением функции левого желудочка в анамнезе или исходным значением ФВЛЖ ниже установленной НГН не исследовались. ФВЛЖ следует оценить методом эхокардиографии до начала терапии для определения исходного значения. Перед началом терапии селуметинибом значение фракции выброса у пациентов должно быть выше установленной НГН.

Во время терапии ФВЛЖ следует оценивать приблизительно каждые 3 месяца или чаще, при наличии клинических показаний. Снижение ФВЛЖ можно контролировать посредством приостановки терапии, снижения дозы или прекращения терапии.

Проявления токсичности со стороны органа зрения

Пациентам рекомендуется сообщать о любых новых нарушениях зрения. Явления в виде нечеткости зрения были отмечены у пациентов детского возраста, получавших селуметиниб. Единичные случаи отслойки пигментного эпителия сетчатки, центральной серозной ретинопатии и окклюзии вены сетчатки отмечались у взрослых пациентов с множественными типами опухолей, получавших селуметиниб в качестве монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, а также у одного пациента детского возраста с пилоцитарной астроцитомой при монотерапии селуметинибом (см. раздел «Побочные действия»),

В соответствии с клинической практикой рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала терапии и при получении информации от пациента о новых нарушениях зрения. У пациентов с диагностированной отслойкой пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатией без снижения остроты зрения офтальмологическое обследование следует проводить каждые 3 недели до разрешения явлений. В случае диагностирования отслойки пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатии с нарушением остроты зрения, терапию селуметинибом следует приостановить, а при возобновлении терапии дозу следует снизить. Если у пациента диагностирована окклюзия вены сетчатки, терапию селуметинибом следует полностью прекратить.

Отклонения лабораторных показателей функции печени

При применении селуметиниба могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени, в частности повышение активности ACT и АЛТ (см. раздел «Побочные действия»). Лабораторные показатели функции печени следует определять до начала терапии селуметинибом и не реже одного раза в месяц в течение первых 6 месяцев терапии, и затем — по клиническим показаниям. Отклонения лабораторных показателей функции печени следует контролировать посредством приостановки терапии, снижения дозы или прекращения терапии.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Кожная сыпь (включая макуло-папулёзную сыпь и акнеформную сыпь), паронихия и изменения состояния волос очень часто отмечались в основном клиническом исследовании (см. раздел «Побочные действия»). Пустулёзная сыпь, изменение цвета волос и сухость кожи чаще наблюдались у детей младшего возраста (в возрасте 3–11 лет), а акнеформная сыпь чаще наблюдалась у детей постпубертатного возраста (в возрасте 12–16 лет).

Дополнительный приём витамина E

Пациентам следует рекомендовать не принимать витамин E дополнительно.

Высокие дозы витамина Е могут увеличить риск кровотечений у пациентов, принимающих антикоагулянты или антитромбоцитарные средства (например, варфарин или ацетилсалициловая кислота). Контроль антикоагулянтной терапии, включая международное нормализованное отношение или протромбиновое время, следует проводить более часто для того, чтобы определить необходимость коррекции дозы антикоагулянта или антитромбоцитарного средства.

Риск удушья

Селуметиниб выпускается в форме капсул, которые необходимо проглатывать целиком. Некоторые пациенты, особенно дети младше 6 лет, могут быть подвержены риску удушья при проглатывании капсулы в связи с особенностями развития, анатомии или психики. Поэтому селуметиниб не следует применять у пациентов, которые не могут или не хотят проглатывать капсулы целиком.

Женщины репродуктивного возраста

Селуметиниб не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции.

Селуметиниб может оказывать незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Во время терапии селуметинибом сообщалось об утомляемости, астении и нарушениях зрения, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

• АТХ

  L01EE04

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  Q85.0 Hейрофиброматоз (незлокачественный)

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)