Сенипрутуг

Сенипрутуг (BCD-180) — рекомбинантное моноклональное антитело класса IgG1 с полностью человеческим константным доменом и гуманизированными легкими и тяжелыми цепями вариабельного домена. Сенипрутуг производится методом генной инженерии на выделенной культуре клеток китайского хомяка. Мишенью сенипрутуга является участок рецептора цитотоксических T-лимфоцитов – сегмент TRBV9. Лимфоциты, имеющие в своем рецепторном аппарате сегмент TRBV9, составляют небольшую часть всех Т-лимфоцитов организма человека, но при этом выступают основным звеном иммунопатологических реакций при развитии аксиального спондилоартрита. TRBV9⁺ Т-лимфоциты относятся к аутореактивным клонам и запускают пролиферацию и дифференцировку иммунных клеток с последующим синтезом провоспалительных цитокинов и повреждением тканей. При аксиальном спондилоартрите происходит накопление TRBV9⁺ Т-лимфоцитов в очаге воспаления. Сенипрутуг связывается с сегментом TRBV9 Т-лимфоцитов, вызывая деплецию этой специфической узкой группы иммунных клеток, что обуславливает снижение воспаления и служит основой для уменьшения клинических проявлений аксиального спондилоартрита. Сенипрутуг не влияет на другие разновидности Т-лимфоцитов и на В-клетки. Способность к восстановлению Т-клеток, а также существующий клеточный и гуморальный иммунитет сохраняются.

260 пациентов с активным р-аксСпА и неадекватным ответом на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) рандомизированы в три группы: сенипрутуг в дозах 5 мг/кг или 7 мг/кг либо в группу Плацебо. Сенипрутуг вводился в соответствующей группе дозе в режиме 0–12–36 недель. Пациенты группы Плацебо были переведены на терапию сенипрутугом в дозе 5 мг/кг на 24-й неделе с продолжением терапии на 36-й неделе. Первичной конечной точкой явилась доля пациентов, достигших 40%-го улучшения по шкале Assessment in Spondyloarthritis International Society (ASAS40) на неделе 24. В качестве вторичных конечных точек оценивались: доля пациентов, достигших ответа ASAS20/40, улучшения по 5 из 6 критериев ASAS (ASAS5/6), частичной ремиссии по ASAS, клинически значимого изменения ASDASСРБ (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score с определением уровня C-реактивного белка) (ASDAS-CII, ASDAS clinically important improvement) и значительного улучшения ASDAS-СРБ (ASDAS-MI, ASDAS major improvement). Также проводился анализ динамики статуса активности заболевания по ASDAS-СРБ, индексов BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) и BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), а также динамики лабораторных маркеров (СРБ и скорость оседания эритроцитов (СОЭ)). Безопасность оценивалась по частоте и профилю развившихся нежелательных явлений (НЯ) и нежелательных реакций (НР).

Результаты. Доля пациентов, достигших ответа ASAS40 на неделе 24 на фоне терапии сенипрутугом (BCD-180) в дозах 7 мг/кг и 5 мг/кг, составила 51,4 % и 40,8 % соответственно по сравнению с 24 % в группе Плацебо (р = 0,0012 и р = 0,0417 соответственно). Анализ вторичных конечных точек показал, что у пациентов с р-аксСпА эффективность BCD-180 в обеих исследуемых дозах статистически значимо превосходит плацебо на неделе 24 по следующим показателям: снижение доли субъектов с очень высокой активностью заболевания (ASDASСРБ>3,5), достигших ответа ASDAS-CII, ASAS20, ASAS5/6. Продемонстрировано статистически значимое снижение индексов ASDAS-СРБ, BASDAI, BASFI, а также концентрации СРБ и СОЭ. Переносимость терапии сенипрутугом оценена как приемлемая. В качестве наиболее частых нежелательных реакций наблюдались инфузионные реакции, подавляющее большинство которых имели лёгкую и умеренную степень тяжести по CTCAE 5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events) и развивались преимущественно в ходе первого введения. Доля пациентов с выявленными связывающими антителами составила 5,1 %. При этом нейтрализующие антитела не обнаружены.

Сенипрутуг в качестве терапии р-аксСпА продемонстрировал превосходство над плацебо по клинической эффективности на фоне благоприятного профиля безопасности и низкой иммуногенности.

Эффект сенипрутуга заключается в уменьшении клинических проявлений со стороны позвоночника, суставов и других органов, вызванных аксиальным спондилоартритом, а также в улучшении функциональных возможностей выполнять ежедневные активности.

После однократного внутривенного введения сенипрутуга у здоровых добровольцев деплеция CD8⁺TRBV9⁺ и CD4⁺TRBV9⁺ Т-лимфоцитов отмечалась через 24 часа по данным полимеразной цепной реакции и проточной цитометрии. Минимальные значения относительной представленности TRBV9⁺ Т-лимфоцитов были достигнуты в течение первых 7 дней после инфузии сенипрутуга во всех изученных дозах. Значимое нарастание относительного и абсолютного количества TRBV9⁺ Т-лимфоцитов наблюдалось спустя 8 месяцев после однократного введения препарата в терапевтической дозе 7 мг/кг, оставаясь значительно ниже исходных значений на протяжении года исследования.

У пациентов с аксиальным спондилоартритом после первой инфузии препарата сенипрутуг у абсолютного большинства субъектов наблюдалась деплеция TRBV9⁺ Т-лимфоцитов. В подавляющем большинстве случаев значения относительной представленности TRBV9+ Т-лимфоцитов в периферической крови на неделе 1 и на неделе 12 (перед 2-й инфузией препарата сенипрутуг) были ниже нижнего предела количественного определения. У абсолютного большинства пациентов фармакодинамические показатели E_min (минимальное значение относительной представленности TRBV9⁺ Т-лимфоцитов в периферической крови) были равны нулю, а среднее значение T_min (время достижения E_min) составило 19,7 суток. На неделе 36 (перед 3-й инфузией препарата сенипрутуг) у большинства субъектов отмечено нарастание значений относительной представленности таргетных клеток, однако они не достигали исходного уровня и были приблизительно в 10 раз ниже исходных значений.

При изучении фармакокинетических свойств однократного внутривенного введения сенипрутуга в дозах от 0,03 мг/кг до 7 мг/кг наблюдалось увеличение значений фармакокинетических параметров C_max, AUC_0–2016, AUC_0–∞ с увеличением вводимой дозы. Изменения других параметров фармакокинетики не имели дозозависимого характера.

Абсорбция

Препарат ТРИБУВИА вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались. После первой инфузии сенипрутуга в дозе 3,5 мг/кг, что равно половине терапевтической дозы 7 мг/кг, среднее значение максимальной концентрации (C_max) составило 94,4 мкг/мл, а среднее значение времени её достижения (Т_max) — 32,5 часа. Среднее значение показателя AUC_0–12w препарата сенипрутуг на протяжении трёх месяцев после инфузии составило 34,2 мг × ч/мл. При применении сенипрутуга в рекомендованном режиме дозирования средние значения остаточных концентраций составили 2,6 мкг/мл перед введением на неделе 12 и 0,6 мкг/мл перед введением на неделе 36.

Распределение

Среднее значение объёма распределения (V_d) после первой инфузии сенипрутуга в дозе 3,5 мг/кг, что равно половине терапевтической дозы 7 мг/кг, составляет 5,02 мл.

Биотрансформация и элиминация

Отдельных исследований метаболизма препарата сенипрутуг не проводили. Известно, что метаболизм биологических препаратов представляет собой протеолитическое расщепление до олигопептидов и отдельных аминокислот.

Среднее значение клиренса сенипрутуга составило 11,7 мл/ч. Среднее значение константы скорости элиминации (Kel, 1/ч) было равно 0,00183 и имело дозонезависимый характер. Среднее значение периода полувыведения (T_½) сенипрутуга не имело чёткой дозозависимости в диапазоне доз от 0,03 мг/кг до 7 мг/кг и для рекомендуемой дозы 7 мг/кг составило 21,1 суток.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Почечная недостаточность

Параметры фармакокинетики сенипрутуга у пациентов с почечной недостаточностью не оценивали.

Печёночная недостаточность

Параметры фармакокинетики сенипрутуга у пациентов с печёночной недостаточностью не оценивали.

Люди пожилого возраста

У пациентов в возрасте старше 65 лет параметры фармакокинетики сенипрутуга отдельно не изучались.

Дети

Фармакокинетика сенипрутуга у пациентов младше 18 лет не изучалась, данные по применению препарата в данной возрастной группе отсутствуют.

Для терапии пациентов с активным рентгенологическим аксиальным спондилоартритом (р-аксСпА, или анкилозирующий спондилит, болезнь Бехтерева) при отсутствии ответа, недостаточном ответе или противопоказаниях к применению нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), не получавших биологические препараты для терапии аксиального спондилоартрита.

• Гиперчувствительность к сенипрутугу;
• реакции в анамнезе, связанные с развитием жизнеугрожающих симптомов при внутривенном введении биологических препаратов, созданных на основе генной инженерии, которые применяют для терапии аутоиммунных и онкологических заболеваний;
• активное инфекционное заболевание, в том числе туберкулёз;
• гепатит B;
• тяжёлое заболевание или нарушение иммунной системы, или приём иммуносупрессантов;
• онкологическое заболевание с длительностью ремиссии менее 5 лет, за исключением излеченных базальноклеточной карциномы и рака шейки матки in situ;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение в период беременности

Данные о применении сенипрутуга у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия, сенипрутуг может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

Известно, что человеческий иммуноглобулин G (IgG) проходит через плацентарный барьер.

У некоторых новорождённых, матери которых получали во время беременности терапию препаратами, вызывающими деплецию В- или Т- лимфоцитов, наблюдались наблюдалось временное истощение пула периферических В- и Т-клеток и лимфоцитопения.

Следует отложить вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами у новорождённых и детей, матери которых получали сенипрутуг в ходе беременности.

Изменение числа Т-клеток у новорождённых и детей, матери которых получали сенипрутуг, не изучалось в клинических исследованиях. Длительность потенциального истощения пула Т-клеток у новорождённых и детей неизвестна.

Безопасность применения препарата ТРИБУВИА в ходе родов и родоразрешения не установлена.

Применение сенипрутуга во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому сенипрутуг не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 8 недель после введения последней дозы препарата.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии сенипрутугом и, как минимум, в течение 8 недель после введения последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции сенипрутуга в грудное молоко. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание.

Не рекомендуется грудное вскармливание во время терапии сенипрутугом, поскольку человеческий IgG проникает в грудное молоко, а возможность всасывания препарата и последующего истощения пула Т-клеток у ребёнка неизвестна.

Фертильность

Данные о влиянии сенипрутуга на фертильность человека отсутствуют. Влияние таргетного пула Т-клеток (TRBV9⁺ Т-лимфоциты) на физиологические процессы, связанные с фертильностью, не установлено.

Эффективность и безопасность применения сенипрутуга у пациентов с нарушением функции печени отдельно не изучались. Так как сенипрутуг не метаболизируется в печени, предполагается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функций печени не требуется.

Эффективность и безопасность применения сенипрутуга у пациентов с нарушением функции почек отдельно не изучались. Так как сенипрутуг выводится путём катаболического расщепления до пептидов и аминокислот (почки не участвуют в процессе элиминации), предполагается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Эффективность и безопасность применения сенипрутуга пациентов в возрасте старше 65 лет не изучались. Пациенту необходимо обратиться к лечащему врачу, если еговозраст больше 65 лет.

Сенипрутуг должен применяться медицинским специалистом, имеющим опыт применения данного лекарственного препарата. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением в процессе применения сенипрутуга. Это связано с возможностью возникновения каких-либо нежелательных реакций.

Сенипрутуг ввводится в виде внутривенной инфузии капельно.

Лекарственные препараты, применяемые до введения сенипрутуга

До начала применения сенипрутуга пациенту назначаются другие препараты для предотвращения или снижения риска развития возможных нежелательных реакций, таких как инфузионные реакции (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, а также противорвотные и жаропонижающие препараты перед применением препарата). Часть из этих препаратов необходимо принять самостоятельно вечером накануне инфузии и утром перед введением в соответствии с рекомендациями врача.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая доза сенипрутуга составляет 7 мг/кг массы тела. Расчёт дозы препарата проводится врачом, клиническим фармакологом или фармацевтом лечебного учреждения и определяется массой тела пациента.

Во время 1-ой инфузии вводится половина от рекомендуемой дозы сенипрутуга, которая составляет 3,5 мг/кг массы тела.

Начиная со 2-ой инфузии вводится полная рекомендуемая доза по следующему графику:

• 2-ое введение через 3 месяца после первого введения;
• 3-е введение через 6 месяцев после второго введения.

Путь и (или) способ введения

Введение сенипрутуга осуществляется врачом или медсестрой в виде внутривенных капельных введений (инфузий).

Превышение дозы сенипрутуга

При случайном превышении дозы сенипрутуга необходимо немедленно прекратить инфузию и сразу сообщить об этом лечащему врачу.

Пропуск очередной дозы сенипрутуга

Для обеспечения максимальной эффективности сенипрутуга важно вовремя получать каждую инфузию. При пропуске плановой инфузии препарата необходимо в кратчайшие сроки обратиться к лечащему врачу для введения препарата, не дожидаясь следующего запланированного введения. График инфузий сенипрутуга будет скорректирован лечащим врачом с момента фактически проведённой инфузии с целью соблюдения интервала между введениями.

Если пациент прекратил приём сенипрутуга

Количество инфузий сенипрутуга определяется лечащим врачом с учётом эффективности и переносимости терапии. Важно продолжать лечение до тех пор, пока лечащий врач считает, что препарат оказывает положительное действие.

В случае развития нежелательных реакций врач проведёт оценку их тяжести и примет решение о тактике лечения, а также необходимости приостановки или отмены терапии сенипрутугом. При наличии вопросов по применению препарата необходимо обратится к лечащему врачу.

Подобно всем лекарственным препаратам, сенипрутуг может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Большинство нежелательных реакций, которые возникают при применении сенипрутуга, лёгкие или умеренные по степени тяжести, но некоторые нежелательные реакции могут быть серьёзными и требовать лечения.

Возможные нежелательные реакции перечислены ниже. Необходимо немедленно сообщить своему врачу или медицинской сестре о возникновении нежелательных реакций или их усилилении.

При применении сенипрутуга были зарегистрированы следующие нежелательные реакции, о которых необходимо немедленно сообщить лечащему врачу:

• Инфузионные реакции

Инфузионные реакции являются наиболее частой нежелательной реакцией (могут возникать очень часто: более чем у 1 человека из 10). В большинстве случаев они представляют собой лёгкие реакции, однако могут развиваться и серьёзные.

Необходимо немедленно сообщить своему лечащему врачу или медицинской сестре, если во время введения или в течение 24 часов после окончания инфузии замечен один из следующих симптомов:

• лихорадка;
• головная боль;
• озноб;
• рвота;
• тошнота;
• жар;
• крапивница;
• ларингит;
• боль в животе;
• слабость;
• гипертензия;
• гипотензия;
• зуд;
• одышка;
• эритема;
• тахикардия;
• брадикардия;
• бронхоспазм;
• дискомфорт в животе;
• миалгия;
• головокружение;
• сыпь.

В случае инфузионной реакции пациенту будут назначены лекарственные препараты для их лечения, а также может потребоваться замедлить или остановить инфузию. После исчезновения реакции врач рассмотрит возможность продолжения инфузии. Если инфузионная реакция угрожает жизни, лечащий врач может полностью прекратить лечение сенипрутугом.

Другие нежелательные реакции, которые могут возникать при применении сенипрутуга

Часто (могут возникать не более чему 1 человека из 10):

• инфекции верхних и нижних дыхательных путей;
• лейкоцитоз;
• нейтрофилия;
• моноцитоз;
• анемия;
• нейтропения;
• лейкопения;
• лимфопения;
• пирексия;
• брадикардия;
• гипертиреоз;
• гипотиреоидизм;
• дерматит;
• повышение уровня билирубина в крови;
• повышение уровня ферментов печени: аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Нечасто (могут возникать не более чему 1 человека из 100):

• инфекции, вызванные вирусом герпеса (в области носа — назальный герпес, в ротовой полости — оральный герпес);
• инфекции уха;
• тахикардия;
• повышение артериального давления;
• зуд;
• сыпь;
• повышение в крови уровня тиреотропного гормона гипофиза;
• снижение в крови уровня гормона щитовидной железы (тироксина).

Необходимо немедленно сообщить своему врачу о появлении каких-либо из перечисленных выше признаков или симптомов, или их ухудшении. Не пытаться самостоятельно лечить симптомы другими лекарствами.

Клинические данные о передозировке сенипрутугом отсутствуют. Специфического антидота не существует. При случайном превышении дозы сенипрутуга необходимо немедленно прекратить инфузию и наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций. Лечение симптоматическое.

Пациенту необходимо сообщить лечащему врачу о том, что он принимает, недавно принимал или может начать принимать какие-либо другие препараты. Сенипрутуг может усилить действие других препаратов, например, влияющих на иммунную систему. Не принимать другие препараты во время терапии сенипрутугом без предварительного обсуждения с лечащим врачом. До начала применения любых других препаратов необходимо сообщить лечащему врачу, когда пациент получал последнюю инфузию сенипрутуга и показать памятку пациента.

Перед применением сенипрутуга пациенту необходимо получить консультацию лечащего врача.

Перед началом терапии пациенту необходимо предоставить памятку. Важно, чтобы во время лечения и в течение как минимум года после последней инфузии препарата пациент держал при себе памятку пациента, поскольку нежелательные реакции могут проявиться после окончания терапии. В ситуации получения медицинской помощи, пациенту необходимо сообщить врачу, что он получает сенипрутуг и показать памятку пациента.

Лечащий врач может отложить лечение сенипрутугом или принять решение о том, что пациенту противопоказано его применение, если что-то из перечисленного относится к пациенту:

• Инфузионные реакции. Инфузионные реакции являются наиболее частой нежелательной реакцией сенипрутуга. Пациент должен немедленно сообщить лечащему врачу или медсестре, о возникновении инфузионной реакции. В случае развития инфузионной реакции медицинский работник может замедлить, прервать или полностью прекратить инфузию в зависимости от серьёзности реакции. Инфузионные реакции могут развиваться в процессе введения препарата или в течение 24 часов после инфузии. Для снижения риска развития инфузионной реакции лечащий врач может назначать пациенту другие лекарственные препараты перед каждой инфузией сенипрутуга и тщательно наблюдать за состоянием пациента в процессе инфузии и в течение не менее 4 часов после её окончания.
• Реакции гиперчувствительности (тип аллергической реакции). Реакции гиперчувствительности могут возникнуть во время любой инфузии сенипрутуга, однако, как правило, они отсутствуют во время первой инфузии. Необходимо немедленно сообщить лечащему врачу о любых симптомах, возникших на фоне инфузии сенипрутуга. Врач может приостановить инфузию и отменить дальнейшее применение препарата.
• Инфекции. Любая имеющаяся инфекция может усугубиться на фоне терапии сенипрутугом. При наличии инфекции, лечащий врач может принять решение, что сенипрутуг противопоказан, или отложить применение препарата до излечения от инфекции. Сенипрутуг может повышать восприимчивость к инфекциям. Это связано с тем, что иммунные клетки, которые выступают в качестве мишени сенипрутуга, также помогают бороться с инфекцией. Инфекции могут быть серьёзными и даже представлять угрозу для жизни. Необходимо немедленно сообщить лечащему врачу или медсестре, о повышении температуры тела (лихорадка), продолжающемся более 24 часов, или о нарастании симптомов лихорадки.
• Необходимо немедленно сообщить лечащему врачу или медсестре, если пациент ранее перенёс гепатит В или является носителем вируса гепатита В. Это связано с тем, что такие лекарственные препараты, как сенипрутуг, могут приводить к активации вируса гепатита В. Перед лечением сенипрутугом лечащий врач должен проверить, есть ли у пациента риск инфекции гепатита В. В дальнейшем необходимо проводить мониторинг на предмет признаков инфекции гепатита В.

Данные о влиянии сенипрутуга на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и/или механизмами отсутствуют. Исходя из механизма действия препарата предполагается, что сенипрутуг не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Однако после введения сенипрутуга возможно появление таких нежелательных реакций, как головокружение, головная боль и снижение артериального давления в рамках инфузионных реакций. В связи с этим следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, в ближайшее время после введения сенипрутуга до установления факта, что данные нежелательные реакции отсутствуют или прекратились.

• АТХ

  L04AG17

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  M08.1 Юношеский анкилозирующий спондилит

  M45 Анкилозирующий спондилит

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)