Сертиндол

Сертиндол — атипичный нейролептик, производное фенилиндола. Оказывает антипсихотическое действие, обусловленное селективной блокадой мезолимбических дофаминергических нейронов и сбалансированным ингибирующим действием на центральные дофаминовые D₂-рецепторы и серотониновые 5-НТ₂ рецепторы, а также на α₁-адренергические рецепторы. Не влияет на мускариновые и H₁-гистаминовые рецепторы, редко повышает уровень пролактина.

Хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 10 часов. Приём пищи не оказывает влияния на степень абсорбции. Связь с белками — 99,5 %. Метаболизируется в печени при участии цитохрома P450CYP2D6 и CYP3А с образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения (T_½) — около 3 дней. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Сертиндол и его метаболиты выводятся в основном с калом и частично с мочой. Гемодиализ не влияет на фармакокинетику препарата.

Лечение шизофрении.

Сертиндол не рекомендуется назначать в экстренных ситуациях для купирования острых психотических расстройств в связи с его слабым седативным действием. Монотерапия сертиндолом не рекомендуется при выраженном психомоторном возбуждении в рамках острого психотического состояния.

• Повышенная чувствительность к сертиндолу;
• гипокалиемия;
• гипомагниемия;
• декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (в том числе в анамнезе);
• хроническая сердечная недостаточность;
• гипертрофия миокарда;
• аритмия или брадикардия (частота сердечных сокращений менее 50 уд/мин);
• врождённый синдром удлинённого интервала QT (в том числе в семейном анамнезе);
• приобретённый синдром удлинённого интервала QT (свыше 450 мсек у мужчин и 470 мсек у женщин);
• выраженная печёночная недостаточность;
• угнетение центральной нервной системы любой этиологии;
• одновременный приём препаратов, удлиняющих интервал QT (в том числе хинидин, соталол, тиоридазин, эритромицин, фторхинолоны, терфенадин, цизаприд, препараты лития) и препаратов, ингибирующих изофермент CYP3А цитохрома P450 (в том числе итраконазол, эритромицин, индинавир, циметидин);
• беременность, период лактации.

• Эпилепсия;
• болезнь Паркинсона;
• печёночная недостаточность;
• пожилой возраст;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения сертиндола при беременности не проведено.

Применение препарата в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения сертиндола в период грудного вскармливания не проведено.

Необходимо прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Дозировку сертиндола необходимо наращивать постепенно во избежание гипотензивных эффектов. Назначают внутрь вне зависимости от приёма пищи начиная с 4 мг в сутки, постепенно повышая суточную дозу на 4 мг каждые 4–5 дней до получения терапевтического эффекта в диапазоне от 12 до 20 мг\сут. Наивысшей допустимой дозой является 24 мг\сут.

Возможно начало терапии препаратом с постепенным наращиванием суточной дозы и одновременным прекращением перорального приёма другого нейролептика. При использовании в лечении пролонгированных форм нейролептиков сертиндол назначается вместо следующей инъекции депо.

Экстрапирамидные расстройства (нейролептический синдром), в том числе поздняя дискинезия, при применении сертиндола развиваются с частотой, сопоставимой с использованием плацебо. Из других неврологических нарушений возможны миалгия, головная боль, головокружение, судорожные расстройства (с осторожностью назначается пациентам с судорожными припадками в анамнезе), парестезии.

Злокачественный нейролептический синдром: развитие маловероятно.

Психические побочные действия: седативный эффект, сонливость, бессонница, астения, депрессия.

Возможные вегетативные побочные эффекты, обусловленные адренолитической и холинолитической активностью сертиндола, в порядке убывания частоты проявления: уменьшение объёма эякулята; головокружение; сухость во рту; гипотензия ортостатическая (постуральная), носящая транзиторный (преходящий) характер.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при лечении сертиндолом удлиняется интервал QT. Возможны пароксизмы желудочковой тахикардии (типа «torsade de pointes»).

Со стороны желудочно-кишечной системы: диспепсия, запор, тошнота.

Со стороны дыхательной системы: ринит и затруднение дыхания носом, одышка.

Возможные обменные и эндокринные нарушения: увеличение массы тела (идентично с показателями у пациентов, принимавших рисперидон); гипергликемия (отмечены изменения у 4 % больных, получавших лечение сертиндолом, в сравнении с 2 % больных, принимавших плацебо); развитие периферических отёков.

Холестерин общий, триглицериды, пролактин, глюкоза: клинически значимое повышение на фоне приёма сертиндола происходит редко.

Симптомы

Сонливость, невнятная речь, тахикардия, снижение артериального давления и транзиторное увеличение QT интервала. Возможно развитие пароксизмов желудочковой тахикардии (типа «torsade de pointes»), особенно в случаях применения сертиндола совместно с препаратами, способными вызывать этот вид побочного действия.

Лечение

В случае передозировки следует немедленно отменить препарат, должны быть приняты меры для поддержания проходимости дыхательных путей и адекватной оксигенации.

Должен быть немедленно начат мониторинг ЭКГ и основных соматических показателей. В случаях увеличения QT интервала контроль ЭКГ проводится до нормализации этого показателя, при этом должен учитываться период полувыведения сертиндола (от 2 до 4 дней).

Следует установить внутривенный катетер, назначить промывание желудка, активированный уголь и слабительные средства.

Специфического антидота не существует и препарат не может быть выведен путём диализа. Поэтому должна быть назначена поддерживающая терапия.

Коррекцию снижения артериального давления и проявлений сосудистого коллапса проводят с использованием внутривенного введения растворов. Если при этом используются симпатомиметики, то адреналин или дофамин следует применять с осторожностью, поскольку стимуляция Р- адренорецепторов вместе со свойственным сертиндолу антагонистическим воздействием на α₁-адренорецепторы может привести к выраженному снижению артериального давления. 

Если применяются антиаритмики, то следует учитывать, что такие препараты, как хинидин, дизопирамид, прокаинамид потенциально могут увеличивать QT интервал.

В случае развития тяжёлых экстрапирамидных нарушений должны быть назначены антихолинергические препараты. Пациент должен находиться под постоянным медицинским наблюдением до полного выздоровления.

Риск увеличения QT интервала увеличивается при сопутствующем лечении препаратами, удлиняющими QT интервал или ингибирующими метаболизм сертиндола. Использование сертиндола одновременно с такими препаратами запрещено.

Сертиндол метаболизируется с помощью цитохромов P450 2D6 и P450 ЗA.

Концентрация сертиндола в плазме увеличивается при одновременном приёме с препаратами, которые ингибируют цитохром P4502D6 (флуоксетин, пароксетин, хинидин и др.). Может потребоваться назначение более низкой поддерживающей дозы, а также проведение ЭКГ обследования до и после изменения дозы этих препаратов.

В свою очередь, сертиндол и его главные метаболиты оказывают слабое ингибирующее воздействие на активность цитохрома P4502D6, с помощью которого метаболизируются (β-адреноблокаторы, антиаритмики, некоторые гипотензивные средства, большое число антипсихотических препаратов и антидепрессантов.

Одновременное использование сертиндола и антибиотиков-макролидов (эритромицин) и блокаторов кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил) может привести к незначительному увеличению (<25 %) концентрации сертиндола в плазме. Однако степень увеличения может быть выше у пациентов со слабой активностью цитохрома P4502D6. Так как установить в плановом порядке этих пациентов достаточно сложно, одновременное применение сертиндола и препаратов, ингибирующих цитохром P4503A противопоказано, так как это может привести к значительному повышению уровня концентрации сертиндола в плазме. Метаболизм сертиндола может значительно усиливаться, приводя к снижению его концентрации в плазме крови, под воздействием следующих препаратов — рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал. Снижение антипсихотической активности сертиндола в подобных случаях может потребовать повышения его дозы.

Не следует применять в экстренных ситуациях для купирования острых психотических расстройств.

Контроль артериального давления необходим в период титрования дозы и в начальном периоде поддерживающей терапии.

Контроль ЭКГ должен проводиться до начала и в процессе лечения при достижении равновесной концентрации (примерно через 3 недели после начала приёма) или суточной дозы 16 мг. Во время поддерживающего лечения ЭКГ исследование должно проводиться до и после изменения дозы сертиндола или после присоединения/увеличения дозы других ЛС, которые могут повысить концентрацию сертиндола в крови.

При удлинении интервала QT свыше 500 мсек сертиндол следует отменить.

Из-за потенциальной опасности удлинения интервала QT сертиндол должен назначаться в случаях, где имеется непереносимость как минимум одного другого антипсихотического препарата.

Риск удлинения интервала QT возрастает при приёме доз в интервале 20–24 мг/сут.

При появлении таких симптомов как сердцебиение, судороги, обморок, указывающих на возможность наличия аритмии, необходимо немедленно начать обследование больного, включая контроль ЭКГ.

У больных с риском развития выраженных электролитных нарушений перед началом лечения следует определить концентрацию K⁺ и Mg²⁺ в сыворотке крови. Гипокалиемию и гипомагниемию следует скорректировать до начала лечения. Рекомендуется контроль концентрации K+ в плазме крови у больных с рвотой и диареей, у больных, принимающих калийвыводящие диуретики, а также при других электролитных нарушениях.

При незначительной или умеренной степени печёночной недостаточности необходимо тщательное наблюдение за состоянием больного.

При появлении симптомов поздней дискинезии следует уменьшить дозировку или отменить препарат. В случаях развития злокачественного нейролептического синдрома необходима немедленная отмена препарата.

Безопасность сертиндола при беременности и в период лактации у человека не изучалась. В случаях, когда применение сертиндола признано необходимым, следует прекратить грудное вскармливание.

До установления индивидуальной переносимости в период лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в том числе управление автомобилем).

• АТХ

  N05AE03

• Фармакологическая группа

  Нейролептики

• Код МКБ 10

  F20 Шизофрения

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)