Сибутрамин

Сибутрамин — аноректик, ингибирует обратный захват нейромедиаторов — серотонина и норадреналина из синаптической щели, потенцирует синергические взаимодействия центральных норадреналин- и серотонинергической систем. Уменьшает аппетит и количество потребляемой пищи (усиливает чувство насыщения), увеличивает термогенез (вследствие опосредованной активации β₃-адренорецепторов), оказывает влияние на бурую жировую ткань. Образует в организме активные метаболиты (первичные и вторичные амины), значительно превосходящие сибутрамин по способности ингибировать обратный захват серотонина и норадреналина. В исследованиях in vitro активные метаболиты блокируют также обратный захват дофамина, но в 3 раза слабее, чем 5-HT и норадреналина. Ни сибутрамин, ни его активные метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов и активность МАО, не взаимодействуют с нейротрансмиттерными рецепторами, включая серотонинергические, адренергические, дофаминергические, бензодиазепиновые и глутаматные (NMDA), не оказывают антихолинергического и антигистаминного действия. Ингибирует захват 5-НТ тромбоцитами и может изменять функции тромбоцитов.

Снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови ЛПВП и понижением количества триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и мочевой кислоты. Во время лечения наблюдается незначительный подъём артериального давления в покое (на 1–3 мм рт.ст.) и умеренное учащение пульса (на 3–7 уд/мин), но в единичных случаях возможны более выраженные изменения. При одновременном применении с ингибиторами микросомального окисления увеличивается ЧСС (на 2,5 уд/мин) и удлиняется интервал QT (на 9,5 мс).

В 2-годичных исследованиях на крысах и мышах при использовании доз, в результате введения которых наблюдаемая суммарная площадь под кривыми концентрация — время (AUCs) для двух активных метаболитов превышала таковую при приёме МРДЧ в 0,5–21 раза, повышал частоту возникновения доброкачественных опухолей интерстициальной ткани яичек преимущественно у самцов крыс. Канцерогенного действия у мышей и самок крыс не обнаружено. Не оказывает мутагенного действия, не влияет на фертильность. При введении крысам доз, AUCs обоих активных метаболитов для которых в 43 раза превышала наблюдающуюся при приёме МРДЧ, тератогенного действия не выявлено. Однако в исследованиях, проведённых на кроликах линии Dutch Belted в условиях, когда AUCs активных метаболитов сибутрамина была в 5 раз больше, чем при использовании МРДЧ, у потомков были обнаружены аномалии физического развития (изменение формы или размеров мордочки, ушной раковины, хвоста, толщины костей).

После приёма внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта не менее чем на 77 %. При «первом прохождении» через печень подвергается биотрансформации под влиянием изофермента CYP3A4 цитохрома P450 с образованием двух активных метаболитов (моно- и дидесметилсибутрамин). После приёма разовой дозы 15 мг максимальная плазменная концентрация (C_max) монодесметилсибутрамина составляет 4 нг/мл (3,2–4,8 нг/мл), дидесметилсибутрамина — 6,4 нг/мл (5,6–7,2 нг/мл). C_max достигается через 1,2 часа (сибутрамин), 3–4 часа (активные метаболиты). Одновременный приём пищи понижает C_max метаболитов на 30 % и увеличивает время её достижения на 3 часа, не изменяя AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»). Быстро распределяется по тканям. Связь с белками составляет 97 % (сибутрамин) и 94 % (моно- и дидесметилсибутрамин). Равновесная концентрация активных метаболитов в крови достигается в течение 4 дней после начала лечения и примерно в 2 раза превышает плазменный уровень после приёма разовой дозы. Период полувыведения (T_½) сибутрамина — 1,1 часа, монодесметилсибутрамина — 14 часов, дидесметилсибутрамина — 16 часов. Активные метаболиты подвергаются гидроксилированию и конъюгации с образованием неактивных метаболитов, которые экскретируются преимущественно почками.

Комплексная поддерживающая терапия больных с избыточной массой тела при алиментарном ожирении с индексом массы тела от 30 кг/м² и более или с индексом массы тела от 27 кг/м² и более, но при наличии других факторов риска, обусловленных избыточной массой тела (сахарный диабет 2 типа, дислипопротеидемия).

Гиперчувствительность, наличие органических причин ожирения, нервная анорексия или нервная булимия, психические заболевания, синдром Жиля де ла Туретта, ишемическая болезнь сердца, декомпенсированная сердечная недостаточность, врождённые пороки сердца, окклюзионные заболевания периферических артерий, тахикардия, аритмия, цереброваскулярные заболевания (инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения), артериальная гипертензия (артериальное давление >145/90 мм рт.ст.), гипертиреоз, тяжёлые нарушения функции печени или почек, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, сопровождающаяся наличием остаточной мочи, феохромоцитома, глаукома, установленная фармакологическая, наркотическая и алкогольная зависимость, одновременный приём или период менее 2 недель после отмены ингибиторов МАО или других препаратов, действующих на центральную нервную систему (в том числе антидепрессантов, нейролептиков, триптофана), а также других препаратов для уменьшения массы тела.

Эпилепсия, моторно-вербальный тик (непроизвольные сокращения мышц, нарушение артикуляции), детский и пожилой возраст (безопасность и эффективность применения у детей до 18 лет и у людей старше 65 лет не определены)

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения сибутрамина при беременности не проведено.

Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать адекватные средства контрацепции во время терапии сибутрамином.

Применение препарата в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения сибутрамина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли сибутрамин и его метаболиты в грудное молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Необходимо прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Начальная доза составляет 10 мг/сут. При недостаточной эффективности при применении в этой дозе (снижение массы тела менее чем на 2 кг за 4 недели) и при хорошей переносимости дозу можно повысить до 15 мг/сут.

При отсутствии эффекта при применении в дозе 15 мг/сут (снижение массы тела менее 2 кг за 4 недели) сибутрамин следует отменить.

У пациентов, недостаточно адекватно реагирующих на проводимую терапию, то есть у которых в течение 3 месяцев не удаётся достигнуть 5 % уровня снижения массы тела от исходного уровня, длительность применения должна составлять не более 3 месяцев.

Курс лечения составляет не более 1 года, так как нет данных об эффективности и безопасности более продолжительного применения.

Не следует продолжать применение, если после достигнутого снижения массы тела в ходе дальнейшей терапии пациент вновь прибавляет в массе 3 кг и более.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — потеря аппетита, запор, сухость во рту, тошнота, транзиторное повышение активности печёночных ферментов.

Со стороны центральной и периферической нервных систем

Бессонница, головные боли, головокружение, беспокойство, парестезии, усиление потоотделения, изменение вкуса, судорожные припадки; у одного пациента с шизоаффективным нарушением, которое предположительно существовало до начала терапии сибутрамином, после лечения развился острый психоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение артериального давления (умеренный подъём артериального давления в покое на 1–3 мм рт.ст. и умеренное увеличение пульса на 3–7 уд/мин), вазодилатация (покраснение кожи с ощущением тепла), обострение геморроя; в отдельных случаях — более выраженное повышение артериального давления и учащение частоты сердечных сокращений.

Со стороны мочевыделительной системы

В единичных случаях — острый интерстициальный нефрит, мезангиокапиллярный гломерулонефрит.

Со стороны свёртывающей системы крови

Тромбоцитопения, пурпура Шенлейн-Геноха.

Чаще всего побочные эффекты проявляются в начале терапии (в первые 4 недели), их выраженность и частота возникновения с течением времени ослабевают.

Симптомы

Усиление выраженности побочных эффектов, наиболее часто — тахикардия, повышение артериального давления, головная боль и головокружение.

Лечение

Приём активированного угля, симптоматическая терапия, мониторинг жизненно важных функций, при повышении артериального давления и тахикардии — назначение β-адреноблокаторов.

Ингибиторы микросомального окисления, в том числе ингибиторы P450 3A4 (кетоконазол, эритромицин, циклоспорин и др.) повышают в плазме концентрации метаболитов сибутрамина с повышением частоты сердечных сокращений и клинически несущественным увеличением интервала QT.

Рифампицин, антибиотики из группы макролидов, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон могут ускорять метаболизм сибутрамина.

Одновременное применение нескольких препаратов, повышающих содержание серотонина в крови, может привести к развитию серьёзного взаимодействия. Так называемый серотониновый синдром может развиться в редких случаях при одновременном применении препарата с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (препаратами для лечения депрессии), с некоторыми препаратами для лечения мигрени (суматриптан, дигидроэрготамин), с наркотическими анальгетиками (пентазоцин, петидин, фентанил), или противокашлевьми препаратами (декстрометорфан).

Сибутрамин не влияет на действие пероральных контрацептивов.

Лекарственные средства, повышающие артериальное давление или частоту сердечных сокращений (эфедрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, а также комбинированные лекарственные средства для лечения «простудных» заболеваний, содержащие эти лекарственные средства), увеличивают риск повышения артериального давления и частоты сердечных сокращений.

При одновременном приёме сибутрамина и алкоголя не было отмечено усиления негативного действия алкоголя. Однако алкоголь абсолютно не сочетается с рекомендуемыми при приёме сибутрамина диетическими мероприятиями.

Применение возможно только в тех случаях, когда все другие мероприятия, направленные на понижение массы тела, малоэффективны. Лечение должно осуществляться под контролем врача, имеющего опыт коррекции ожирения в рамках комплексной терапии (диета, изменение привычек питания и образа жизни, повышение физической активности). Период приёма в дозе 15 мг должен быть ограничен во времени.

Необходимо контролировать уровень артериального давления и частоту пульса каждые 2 недели в первые 2 месяца лечения и затем — 1 раз в месяц. У пациентов с артериальной гипертензией при уровне артериального давления >145/90 мм рт.ст. контроль должен осуществляться тщательнее и чаще, а в случае дважды зарегистрированного подъёма артериального давления >145/90 мм рт.ст. лечение следует прекратить. Появление во время терапии боли в грудной клетке, прогрессирующего диспноэ (нарушение дыхания) и отёков нижних конечностей может указывать на развитие лёгочной гипертензии (в этом случае необходимо обязательно обратиться к врачу).

Не рекомендуется одновременный приём препаратов, увеличивающих интервал QT (астемизол, терфенадин, антиаритмические и другие средства), средств, содержащих эфедрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин и др. (опасность повышения артериального давления и увеличения частоты сердечных сокращений), а также других анорексигенных средств с центральным механизмом действия. С осторожностью следует назначать на фоне гипокалие- и гипомагниемии, при нарушении функции печени и почек лёгкой и средней степени тяжести.

Женщины детородного возраста в период лечения должны использовать адекватные меры контрацепции.

Следует иметь в виду, что сибутрамин может уменьшать слюноотделение и способствовать развитию кариеса, периодонтальных заболеваний, кандидоза и дискомфорта в полости рта. В период лечения рекомендуется ограничивать употребление алкоголя.

В период лечения сибутрамином необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Спортсмены должны быть информированы о том, что сибутрамин может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Сибутрамин относится к классу S6 «Стимуляторы» запрещённого списка WADA.

Глоссарий

• АТХ

  A08AA10

• Фармакологическая группа

  Регуляторы аппетита

• Код МКБ 10

  E66 Ожирение

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)