Симепревир

Симепревир является ингибитором протеазы вируса гепатита C NS3/4A, играющей ключевую роль в репликации вируса. По результатам биохимического анализа крови симепревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита C генотипов 1a и 1b NS3/4A с медианой значений Ki 0,5 и 1,4 нмоль/л, соответственно.

Фармакокинетические свойства симепревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых пациентов, инфицированных вирусом гепатита C. Значения максимальной плазменной концентрации (C_max) и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») после многократного применения препарата в дозах от 75 мг до 200 мг 1 раз/сут увеличивались больше, чем пропорционально дозе; после многократного приёма препарата наблюдалось его накопление. Равновесное состояние достигалось после 7 дней применения 1 раз/сут. Концентрация симепревира в плазме (AUC) у инфицированных вирусом гепатита C пациентов в 2–3 раза превышала соответствующие значения у здоровых добровольцев. Значения C_max и AUC симепревира в плазме при совместном применении с пэгинтерфероном альфа и рибавирином и при монотерапии симепревиром были схожи.

Абсорбция

Симепревир обладает хорошей биодоступностью при приёме внутрь. C_max обычно достигаются через 4–6 часов после приёма препарата. Приём симепревира во время еды у здоровых добровольцев повышал относительную биодоступность (AUC) на 61 % и 69 % после высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и после завтрака с нормальной калорийностью (533 ккал) соответственно, при этом наблюдалось увеличение времени всасывания на 1 и 1,5 часа соответственно.

По результатам экспериментов in vitro с клетками Caco-2 человека симепревир является субстратом P-гликопротеина.

Распределение

Симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы (>99,9 %), преимущественно с альбумином и в меньшей степени с α₁-кислым гликопротеином. У пациентов с нарушением функции почек или печени значимых изменений связывания с белками плазмы не зарегистрировано. У животных симепревир в значительной степени поступает в ткани кишечника и печени (соотношение содержания в печени и крови у крыс 29:1).

Биотрансформация

Симепревир метаболизируется в печени. По результатам исследований in vitro на микросомах печени человека симепревир преимущественно подвергается окислительному метаболизму при помощи изофермента CYP3A печени. Также невозможно исключить участие изоферментов CYP2C8 и 2C19.

Информация об эффектах ингибиторов или индукторов изоферментов CYP в отношении фармакокинетики симепревира, а также информация об ингибирующем потенциале симепревира в отношении изоферментов CYP в разделе «Взаимодействие».

После однократного приёма внутрь ¹⁴C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев большая часть радиоактивного вещества в плазме (до 98 %) представляла собой неизменённый препарат, и лишь незначительная часть представляла собой метаболиты (ни один из которых не являлся значимым метаболитом). Идентифицированные в кале метаболиты образовывались в результате окисления макроциклической или ароматической группы, или обеих групп, а также в результате O-деметилирования с последующим окислением.

Элиминация

Выведение симепревира происходит с желчью. Почки играют незначительную роль в выведении препарата. После однократного приёма внутрь ¹⁴C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев в среднем 91 % радиоактивных веществ выделялся через кишечник, <1 % принятой дозы выделилось почками. Неизменённый симепревир в кале составлял в среднем 31 % от принятой дозы.

Период полувыведения (T_½) симепревира при приёме в дозе 200 мг у здоровых добровольцев составлял 10–13 часов, а у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C — 41 час.

Особые группы пациентов

Дети (младше 18 лет)

Исследования по изучению фармакокинетики симепревира у детей не проводились.

Пожилые пациенты

Имеется ограниченный объём данных по применению симепревира у пациентов старше 65 лет. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших симепревир, возраст (18–73 года) не оказывал клинически значимое действие на фармакокинетику симепревира. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Выведение симепревира почками незначительно. По сравнению с пациентами без хронического гепатита C и с нормальной функцией почек (классифицируемой с использованием формулы Модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) для расчёта скорости клубочковой фильтрации; расчётная скорость клубочковой фильтрации ≥80 мл/мин), средние значения AUC симепревира в равновесном состоянии у пациентов без хронического гепатита C и с нарушением функции почек тяжёлой степени (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин) были на 62 % выше. На основании изученных и ожидаемых изменений концентрации симепревира в плазме крови не требуется коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени. Эффективность и безопасность симепревира не изучена у пациентов с хроническим гепатитом C и с нарушением функции почек тяжёлой степени или терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, которым требуется гемодиализ.

По результатам популяционного анализа фармакокинетики, у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени при терапии симепревиром в дозе 150 мг 1 раз в сутки клиренс креатинина не влиял на параметры фармакокинетики симепревира. Таким образом, клинически значимое влияние нарушения функции почек лёгкой или средней степени на уровень симепревира не ожидается. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы, выведение значимого количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Пациенты с нарушениями функции печени

Симепревир метаболизируется преимущественно в печени. Концентрация симепревира в плазме крови у пациентов с гепатитом C была в 2–3 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. По сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени у пациентов без гепатита C с нарушением функции печени средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC симепревира в равновесном состоянии было выше в 2,4 раза, в то время как у пациентов без гепатита C с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью) оно было выше в 5,2 раза. Коррекция дозы симепревира не требуется у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (класс A по Чайлд-Пью). У пациентов с гепатитом C с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени (классы C и B по шкале Чайлд-Пью) безопасность и эффективность симепревира не изучались. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Для пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени отсутствуют какие-либо рекомендации по коррекции дозы симепревира. Потенциальная польза и риск применения симепревира должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени.

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с гепатитом C, получавших симепревир, стадия фиброза печени не оказывала клинически значимое действие на фармакокинетику симепревира.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Прочие группы пациентов

Пол, масса тела или индекс массы тела

Коррекция дозы в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела не требуется. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших лекарственный симепревир, эти характеристики не оказывают клинически значимое действие на фармакокинетику симепревира.

Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1

Параметры фармакокинетики симепревира у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 или без него были сопоставимы.

Раса

По результатам исследований пациентов без гепатита C и с гепатитом C, концентрации симепревира в плазме крови у пациентов монголоидной расы были выше по сравнению с таковыми у пациентов европеоидной расы. В исследованиях III фазы при приёме симепревира в дозе 150 мг 1 раз в сутки средняя концентрация симепревира у пациентов монголоидной расы была в 3,4 раза выше по сравнению со всеми остальными пациентами. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточноазиатского происхождения.

Потенциальная польза и риск применения симепревира должны тщательно оцениваться перед назначением препарата пациентам восточноазиатского происхождения.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрации симепревира в плазме крови были сопоставимы у пациентов европеоидной и пациентов негроидной расы с гепатитом C.

Лечение хронического гепатита C генотипа 1 в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени), ранее не получавших лечение или у которых предшествующее лечение (на основе интерферона (пегилированного или непегилированного) с рибавирином или без него) было неэффективным. Симепревир нельзя применять в качестве монотерапии.

• Повышенная чувствительность к симепревиру или любому вспомогательному компоненту препарата;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• одновременный приём с препаратами, являющимися умеренными или мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A: противосудорожные препараты (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов (астемизол, терфенадин), антибиотики (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), противогрибковые препараты для приёма внутрь (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, флуконазол, вориконазол), противотуберкулёзные (рифампицин, рифабутин, рифапентин), глюкокортикостероиды (дексаметазон при системном применении), прокинетики (цизаприд), растительные препараты (расторопша пятнистая (Silybum marianum), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), препараты для лечения ВИЧ-инфекции (содержащие кобицистат; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: эфавиренз, делавирдин, этравирин, невирапин; ингибиторы протеазы: комбинация дарунавир/ритонавир, ритонавир, атазанавир, фосампренавир, ампренавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир); иммунодепрессанты (циклоспорин);
• беременность, в том числе партнёрши мужчины, проходящего лечение симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет.

Противопоказания к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином также применимы и к комбинированной терапии с симепревиром: нарушение функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин), декомпенсированный цирроз печени, нарушение функции печени средней и тяжёлой степени (классы B и C по Чайлд-Пью). Полный перечень противопоказаний к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведён в соответствующих инструкциях по применению.

Пациенты с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин); пожилые пациенты (возраст старше 65 лет); одновременный приём с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3A4, а также с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина: антиаритмические лекарственные препараты (амиодарон, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон, хинидин), БКК (амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил), седативные препараты/анксиолитики (мидазолам, триазолам).

Применение при беременности

Полноценные контролируемые клинические исследования симепревира у беременных женщин не проводились. Исследования у животных демонстрировали влияние симепревира на репродуктивную функцию.

Применение симепревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано во время беременности, в том числе во время беременности партнёрши мужчины, получающего лечение, в связи с тем, что при применении рибавирина наблюдались значимые тератогенные и/или приводящие к гибели эмбрионов эффекты. Необходимо соблюдать крайнюю осторожность с целью предотвращения беременности у женщин, проходящих лечение, а также у партнёрш мужчин, проходящих терапию. Способные к деторождению пациентки, а также пациенты со способными к деторождению партнёршами должны начинать приём рибавирина только в том случае, если они используют комбинацию двух эффективных средств контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 6 месяцев после его окончания.

Применение в период грудного вскармливания

Информация по применению в период лактации приведена в соответствующих инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Неизвестно, выделяется ли симепревир и его метаболиты с грудным молоком у человека. При применении у крыс в период лактации симепревир выявлялся в плазме находящихся на грудном вскармливании крысят, что, вероятно, было обусловлено экскрецией симепревира с грудным молоком. Из-за возможного неблагоприятного воздействия симепревира на грудных детей необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене/отказе от терапии симепревиром с учётом преимуществ грудного вскармливания для ребёнка и положительных эффектов терапии у матери.

Данные доклинических исследований

В настоящее время отсутствуют данные по эффектам симепревира в отношении фертильности у человека. В ходе исследований у животных никаких эффектов в отношении фертильности не обнаружено. В исследованиях у крыс и мышей в дозах, в 0,5 раза (у крыс) и в 6 раз (у мышей) превышающих среднюю рекомендованную дневную (150 мг), не наблюдалось тератогенности симепревира.

В эмбриофетальных исследованиях у мышей в дозах вплоть до 1 000 мг/кг симепревир вызывал раннюю и позднюю гибель эмбрионов in utero, а также раннюю материнскую смертность при приёме доз, примерно в 6 раз превышающих рекомендованную суточную дозу. Значительное снижение массы плода и увеличение числа костных изменений наблюдалось при приёме доз, примерно в 4 раза превышающих рекомендованную суточную дозу.

В пре- и постнатальных исследованиях крысы получали симепревир в дозах вплоть до 1 000 мг/кг/день в период гестации и в период лактации. У беременных крыс симепревир вызывал раннюю смертность при приёме в дозе 1 000 мг/кг/день.

Значительное снижение скорости набора веса наблюдалось при приёме доз от 500 мг/кг/день. При развитии потомства крыс, получавших во время беременности или лактации дозы симепревира, примерно равные рекомендованной суточной дозе, отмечалось снижение массы тела и отрицательные эффекты на рост (задержка физического развития и уменьшение размера тела) и развитие (сниженная двигательная активность). Последующая выживаемость, поведение и способность к воспроизведению потомства не изменялись.

1 капсула (150 мг) симепревира внутрь 1 раз/сут во время еды в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Одышка, диспепсические явления, диарея, реакции фоточувствительности, аллергические реакции.

Симптомы

Информация по передозировке симепревира у человека ограничена. При однократном приёме симепревира в дозах до 600 мг или при многократном приёме в дозах до 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней у здоровых взрослых добровольцев, а также в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель у взрослых пациентов с гепатитом C данный препарат, как правило, переносился хорошо.

Лечение

Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки рекомендуется проведение поддерживающей терапии и наблюдение за состоянием пациента.

Симепревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведёт к значительному выведению симепревира.

Основным изоферментом, участвующим в метаболизме симепревира, является CYP3A. Таким образом, возможно развитие опосредованных изоферментом CYP3A клинически значимых эффектов других лекарственных препаратов на фармакокинетику симепревира.

Симепревир не оказывает индуцирующего действия на изоферменты CYP1A2 или 3A4 в гепатоцитах человека. По результатам исследований in vitro симепревир является умеренным ингибитором активности изоферментов CYP2A6, 2C8 и 2D6 (значения IC₅₀ >32 мкг/мл) и слабым ингибитором изоферментов CYP2C19 и 3A (значения IC₅₀ >64 мкг/мл). Симепревир не является клинически значимым ингибитором ферментативной активности катепсина A (IC₅₀ >37 мкг/мл).

По данным исследований in vitro симепревир является субстратом транспортных белков лекарственных препаратов, включая P-гликопротеин, MRP2, BCRP, OATP1B1, OATP2B1 и OATP1B3. Симепревир ингибирует транспортные белки захвата OATP1B1 и NTCP, а также транспортные белки активного выведения из клетки P-гликопротеин/MDR1, MRP2 и BSEP. Белки OATP1B1 и MRP2 участвуют в транспорте билирубина в гепатоциты и обратно.

Совместное применение симепревира с мощными ингибиторами изофермента CYP3А может привести к значительному повышению концентрации симепревира в плазме, в то время как совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A может значительно снизить концентрацию симепревира в плазме и привести к утрате его эффективности. Таким образом, не рекомендуется совместное применение лекарственного препарата с веществами, являющимися мощными ингибиторами или индукторами активности изофермента CYP3A (см. раздел «Противопоказания»).

Симепревир не применяется в качестве монотерапии. Симепревир необходимо назначать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Таким образом, до начала терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Особые указания, описанные для пэгинтерферона альфа и рибавирина, также актуальны при комбинированной терапии с симепревиром.

Беременность и требования к контрацепции

Поскольку симепревир предназначен для применения в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, к комбинированной терапии применяются указания, касающиеся беременности и требований к контрацепции для всех препаратов, входящих в состав этой комбинации.

Рибавирин способен вызывать пороки развития и/или гибель плода в период внутриутробного развития. Таким образом, необходимо соблюдать крайнюю осторожность для того, чтобы избежать беременности у получающих лечение женщин и у партнёрш проходящих лечение мужчин.

Способные к деторождению женщины и их партнёры, а также проходящие лечение мужчины с их партнёршами во время терапии и на протяжении периода, указанного в инструкции по применению рибавирина, после её окончания должны использовать комбинацию 2 эффективных методов контрацепции.

Измерение лабораторных показателей во время терапии симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Уровни РНК вируса гепатита C необходимо оценивать на 4-й и 12-й неделе по клиническим показаниям. Для мониторинга уровня РНК вируса гепатита C во время терапии рекомендуется использовать чувствительный количественный анализ РНК вируса гепатита C.

Требования к исходным, а также полученным во время лечения и после него результатам общего клинического анализа крови, биохимического анализа крови (включая анализы ферментов печени и билирубин) и к тестам на беременность приведены в инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Применение у пациентов после неэффективности предшествующей терапии противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита C

Безопасность и эффективность симепревира у пациентов после неэффективности предшествующей терапии симепревиром или другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита C не изучалась.

Применение у пациентов с другими генотипами вируса гепатита C

В настоящее время имеется недостаточно клинических данных в поддержку использования симепревира у пациентов с гепатитом C генотипов 2, 3, 5 или 6, поэтому симепревир не должен применяться у таких пациентов.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Совместное применение лекарственного симепревира с препаратами, оказывающими сильное или умеренное индуцирующее, или ингибирующее действие в отношении изофермента CYP3A, не рекомендуется, поскольку это может привести к значительному снижению или повышению концентрации симепревира.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для терапии гепатита C

Данные по совместному применению симепревира с телапревиром или боцепревиром отсутствуют. Предполагается, что данные ингибиторы протеазы вируса гепатита C могут проявить перекрёстную устойчивость. В этой связи их совместное применение не рекомендуется.

Применение в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b

В ходе клинических исследований у пациентов, принимавших симепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, показатели УВО12 были незначительно ниже, чаще возникало увеличение вирусной нагрузки и рецидивы виремии, по сравнению с пациентами, получавшими терапию симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином.

Коинфицирование вирусом гепатита B

Безопасность и эффективность симепревира при терапии гепатита C у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B, не изучалась.

Трансплантация органов

Безопасность и эффективность симепревира у пациентов после трансплантации органов не изучалась.

Совместное применение симепревира с циклоспорином не рекомендуется, так как при этом может значительно повышаться концентрация симепревира.

Фоточувствительность

Реакции фоточувствительности (преимущественно лёгкой или средней степени) наблюдались у пациентов, принимающих лечение симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Необходимо использовать соответствующие средства защиты от солнца во время терапии симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Использование средств для усиления загара, а также длительное нахождение под прямыми солнечными лучами противопоказано во время терапии симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. В случае возникновения реакций фоточувствительности необходимо рассмотреть целесообразность отмены терапии симепревиром и проводить тщательное наблюдение за пациентами до исчезновения реакций фоточувствительности.

Сыпь

Сыпь наблюдалась у пациентов, проходящих терапию симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Сыпь чаще всего появлялась в первые 4 недели терапии, но её появление возможно в любой момент во время лечения. Также наблюдалась сыпь тяжёлой степени и сыпь, требующая отмены терапии симепревиром. Чаще всего отмечалась сыпь лёгкой или средней степени. Пациенты с сыпью лёгкой и средней степени должны находиться под наблюдением врача на предмет возможного прогрессирования сыпи, включая развитие поражений слизистых оболочек (например, поражение слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит) или системные проявления. В случае если сыпь переходит в тяжёлую форму, терапия симепревиром должна быть отменена. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до тех пор, пока проявления сыпи не исчезнут.

Нарушение функции печени

Концентрация симепревира в плазме крови значительно повышена у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс C по Чайлд-Пью). Безопасность и эффективность симепревира не изучалась у пациентов с гепатитом C с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени (классы C и B по шкале Чайлд-Пью), а также у пациентов с декомпенсацией. Следует соблюдать осторожность при назначении симепревира таким пациентам.

Применение симепревира у пациентов с хроническим гепатитом C генотипа 1a

Показатели УВО терапии симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином были снижены у пациентов с гепатитом C генотипа 1a с полиморфизмом NS3 Q80K по сравнению с пациентами без полиморфизма NS3 Q80K. В случае доступности соответствующих тестов необходимо рассмотреть возможность проведения определения полиморфизма Q80K у пациентов с гепатитом C генотипа 1a. В случае проведения такого определения, результаты тестирования должны учитываться во время принятия решения о назначении терапии симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативной терапии в случае наличия у пациента полиморфизма Q80K, а также в случае невозможности проведения соответствующего тестирования.

В настоящее время неизвестны какие-либо эффекты симепревира на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований по оценке влияния симепревира на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Комбинированная терапия симепревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином может повлиять на способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами. Информация о потенциальных эффектах пэгинтерферона альфа и рибавирина в отношении способностей к управлению транспортными средствами и механизмами приведена в соответствующих инструкциях по применению.

• АТХ

  J05AE14, J05AP05

• Фармакологическая группа

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

• Код МКБ 10

  B18.2 Хронический вирусный гепатит C

• Категории при беременности по FDA

  C (риск не исключается)

  X (противопоказано)