Симвастатин + Эзетимиб

Комбинированный гиполипидемический препарат, который снижает абсорбцию холестерина и родственных растительных стеролов в кишечнике, а также подавляет эндогенный синтез холестерина.

Препарат содержит эзетимиб и симвастатин, два гиполипидемических компонента дополняющих друг друга своим механизмом действия.

Холестерин поступает в плазму крови в результате интестинальной абсорбции и эндогенного синтеза. Препарат снижает повышенный уровень общего Хс, ЛПНП, аполипопротеинов B (Аро B), ТГ и липопротеинов невысокой плотности (не-ЛПВП), и повышает уровень путём двойного ингибирования: абсорбции и синтеза холестерина.

Эзетимиб

Механизм действия эзетимиба отличается от других классов гиполипидемических средств (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов).

Эзетимиб при поступлении в тонкий кишечник замедляет всасывание холестерина, что приводит к уменьшению поступления холестерина из кишечника в печень.

После 2-х недельного применения эзетимиб снижает абсорбцию холестерина в кишечнике на 54 % по сравнению с плацебо.

Ряд доклинических исследований эзетимиба подтверждает его селективность в снижении абсорбции холестерина. Эзетимиб замедляет абсорбцию ¹⁴C-холестерина, и никак не действует на абсорбцию ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, или жирорастворимых витаминов А и D.

Симвастатин

После приёма внутрь в виде неактивного лактона, симвастатин подвергается гидролизу с образованием соответствующего Р-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы. Этот фермент запускает начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина — конверсию ГМГ-КоА в мевалонат.

Симвастатин снижает как повышенные, так и нормальные уровни ЛПНП. ЛПНП образуются из ЛПОНП и подвергаются расщеплению преимущественно с помощью высокоаффинного ЛПНП-рецептора. Снижение ЛПНП после приёма симвастатина приводит к уменьшению содержания ЛПОНП и активации ЛПНП-рецепторов, что приводит к уменьшению образования и усилению катаболизма ЛПНП. При терапии симвастатином уровень Аро B также снижается. Кроме того, симвастатин умеренно повышает уровень ЛПВП и снижает ТГ плазмы крови. В результате этих изменений уровень общего холестерина и ЛПНП снижаются.

Абсорбция

Эзетимиб

После приёма внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид).

Максимальная плазменная концентрация (C_max) эзетемиба после приёма препарата внутрь достигается через 4–12 часов. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, так как он нерастворим ни в одном из водных растворителей используемых для инъекций.

Приём пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на биодоступность эзетимиба при приёме внутрь, в частности в форме таблеток 10 мг.

Симвастатин

Биодоступность P-гидроксикислоты после приёма симвастатина внутрь составляет менее 5 % от дозы. Помимо P-гидроксикислоты в плазме крови обнаруживаются ещё 4 активных метаболита.

Приём пищи не оказывает влияния на плазменные концентрации активных и общих метаболитов симвастатина.

Распределение

Эзетимиб

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 % и 88–92 % соответственно.

Симвастатин

Симвастатин и P-гидроксикислота связываются с белками плазмы крови на 95 %.

Фармакокинетические исследования показали, что симвастатин не накапливается в тканях после приёма повторных доз. Максимальный уровень метаболитов в плазме крови наблюдается через 1,3–2,4 часа после приёма препарата.

Биотрансформация

Эзетимиб

Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путём конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы), с последующим выделением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации эзетимиба. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид, основные производные препарата, составляют 10–20 % и 80–90 % от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печёночной рециркуляции.

Период полувыведения (T_½) для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.

Симвастатин

Является неактивным лактоном, который быстро гидролизуется in vivo в соответствующую Р-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы. Гидролиз в основном происходит в печени; скорость гидролиза в плазме крови очень низкая. Симвастатин хорошо всасывается и практически полностью метаболизируется уже при «первом прохождении» через печень. Захват симвастатина печенью определяется скоростью печёночного кровотока. Основной метаболизм происходит в печени, метаболиты препарата выводятся с желчью. Поэтому количество активного вещества в системном кровотоке очень незначительное.

Элиминация

Эзетимиб

После приёма внутрь 20 мг эзетимиба, меченного ¹⁴C, в плазме крови было обнаружено 93 % суммарного эзетимиба от общего уровня радиоактивных продуктов. Примерно 73 % и 11 % соответственно принятых радиоактивных продуктов выводится через кишечник и почками в течение 10 дней. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Симвастатин

В течение 96 часов после приёма внутрь радиоактивного симвастатина, 13 % радиоактивных продуктов было выведено почками, и 60 % — через кишечник. После внутривенного введения метаболита P-гидроксикислоты только 0,3 % выводилось почками в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Дети

Фармакокинетические данные, абсорбция и метаболизм эзетимиба одинаковы у детей/ подростков (10–18 лет) и взрослых. Данных о фармакокинетике препарата у детей младше 10 лет нет. Клиническое применение препарата в педиатрической практике (у детей и подростков 9–17 лет) ограничено данными о пациентах с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГ) или гомозиготной ситостеринемией (гипер-апо-бета-липопротеинемией).

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация общего эзетимиба в плазме крови приблизительно в 2 раза выше, чем у более молодых пациентов (18–45 лет). Уровень снижения ЛПНП и профили безопасности у пожилых и более молодых пациентов принимающих эзетимиб примерно одинаковы.

Пациенты с печёночной недостаточностью

После однократного приёма эзетимиба 10 мг среднее значение AUC для общего эзетимиба было в 1,7 выше у пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у пациентов с сохранённой функцией печени. В 14-дневном исследовании эзетимиба в дозе 10 мг/сут с участием пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC для общего эзетимиба повышалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению с пациентами с сохранённой функцией печени.

Для пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку последствия повышенной концентрации суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжёлой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печёночной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Эзетимиб

После однократного приёма внутрь эзетимиба 10 мг средняя AUC у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (средний клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м²) увеличивалась в 1,5 раза по сравнению со здоровыми пациентами.

Симвастатин

В исследовании пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) после приёма ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы общая концентрация метаболитов симвастатина была в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Пол

Общая концентрация эзетимиба немного выше (20 %) у женщин, чем у мужчин. Уровень снижения ЛПНП и профили безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб.

• Первичная гиперхолестеринемия: гетерозиготная (семейная и несемейная) гиперхолестеринемия или смешанная гиперлипидемия (в качестве дополнения к диете с целью снижения уровня общего холестерина, ЛПНП, аполипопротеина B, ТГ, липопротеинов невысокой плотности, для повышения уровня ЛПВП).
• Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: для снижения повышенного уровня общего холестерина и ЛПНП (как в качестве дополнительного лечения к другой гиполипидемической терапии, например, ЛПНП-аферезу, так и при её отсутствии).

• Повышенная чувствительность к компонентам комбинации;
• заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение активности печёночных трансаминаз неясной этиологии;
• умеренная и тяжёлая степень печёночной недостаточности (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
• беременность и период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет.

При почечной недостаточности тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), злоупотреблении алкоголем, заболеваниях печени в анамнезе, болезненных ощущения в мышцах или изменении тонуса скелетных мышц неясной этиологии, заболеваниях желчного пузыря при одновременном назначении комбинации Симвастатин + Эзетимиб с фибратами.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения комбинации Симвастатин + Эзетимиб при беременности не проведено.

Применение препарата у беременных женщин противопоказано

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации Симвастатин + Эзетимиб в период грудного вскармливания не проведено.

Необходимо прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

Безопасность комбинации Симвастатин + Эзетимиб изучена в клинических исследованиях с участием более 3 800 пациентов и в ходе постмаркетингового наблюдения в разных странах. В целом комбинация Симвастатин + Эзетимиб хорошо переносится пациентами.

Побочные эффекты при приёме комбинации Симвастатин + Эзетимиб сопоставимы с побочными эффектами, о которых сообщалось ранее при приёме эзетимиба и/или симвастатина.

По данным плацебо контролируемых исследований и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов при приёме комбинации Симвастатин + Эзетимиб были отмечены следующие характерные побочные эффекты с частотой >1/100 и <1/10, как связанные с приёмом препарата, так и без чётко установленной связи:

Со стороны пищеварительной системы

Метеоризм, боль в животе, запор, диарея, диспепсия, рвота, холелитиаз, холецистит, желтуха, гепатит; редко (>1/10 000, <1/1 000) — тошнота; очень редко (<1/1 000) — панкреатит; в отдельных случаях — печёночная недостаточность. По данным контролируемых комбинированных клинических исследований клинически значимое повышение трансаминаз в сыворотке (АЛТ и/или ACT в 3 раза и более) было отмечено у 1,7 % пациентов, получавших комбинацию Симвастатин + Эзетимиб (данные изменения были бессимптомными, не приводили к холестазу и проходили самостоятельно при прекращении или продолжении лечения).

Со стороны системы кроветворения

Тромбоцитопения, анемия.

Со стороны костно-мышечной системы

Миалгия, артралгия; очень редко — миопатия/рабдомиолиз.

Со стороны центральной нервной системы

Головокружение, головная боль.

Аллергические реакции

Редко (>1/10 000, <1/1 000) — кожная сыпь и крапивница; очень редко (<1/10 000) — анафилактические реакции и ангионевротический отёк.

Прочие

Повышенная утомляемость, астения. У 0,2 % пациентов, получавших комбинацию Симвастатин + Эзетимиб, наблюдалось клинически значимое повышение КФК (в 10 раз и более ВГН).

Сообщалось о нескольких случаях передозировки симвастатином без клинически значимых последствий для пациентов; максимальная принятая доза составила 3,6 г.

В клинических исследованиях у 15 здоровых пациентов, принимавших эзетимиб в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней, и у 18 пациентов с первичной гиперхолестеринемией, принимавших эзетимиб в дозе 40 мг/сутки в течение 56 дней, наблюдалась хорошая переносимость терапии. Сообщалось о нескольких случаях передозировки, при которых нежелательные эффекты или не наблюдались, или не были серьёзными.

Лечение

Антидотов к эзетимибу и симвастатину не имеется. В случае передозировки препарата рекомендуется проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

При применении комбинации Симвастатин + Эзетимиб, особенно в высоких дозах, в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 например, с итраконазолом, кетоконазолом, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, ингибиторами ВИЧ-протеазы, нефазодоном, возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза. При необходимости проведения терапии итраконазолом, кетоконазалом, эритромицином, кларитромицином или телитромицином приём комбинации Симвастатин + Эзетимиб следует прекратить. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают риск развития миопатии, так как препятствуют выведению симвастатина. Следует избегать одновременного приёма препарата с другими лекарственными средствами, содержащими сильные ингибиторы CYP3A4, если только ожидаемая польза комбинированной терапии не превышает потенциальный риск.

При одновременном применении комбинации Симвастатин + Эзетимиб и фенофибрата или гемфиброзила концентрация эзетимиба в плазме крови увеличивается в 1,5 и 1,7 раза соответственно; однако такое увеличение не является клинически значимым. Безопасность и эффективность препарата в комбинации с фибратами (за исключением фенофибрата) недостаточно изучены. В исследовании, в котором приняли участие 184 пациента, принимавшие комбинацию Симвастатин + Эзетимиб в дозе 10/20 мг/сутки и фенофибрат в дозе 160 мг в течение 12 недель, не было отмечено нежелательных реакций со стороны желчного пузыря. Предполагается, что фибраты могут увеличивать выделение холестерина в желчь, что в свою очередь может привести к желчнокаменной болезни.

При одновременном применении комбинации Симвастатин + Эзетимиб, особенно в высоких дозах, с циклоспорином, даназолом или никотиновой кислотой (более 1 г/сутки) возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза. Комбинация Симвастатин + Эзетимиб в сочетании с никотиновой кислотой (более 1 г/сутки) следует назначать с осторожностью, так как никотиновая кислота в качестве монотерапии может вызывать миопатию. Для пациентов, принимающих циклоспорин или даназол в дозе более 1 г/сутки, доза препарата не должна превышать 10/10 мг/сутки. Следует оценить потенциальную пользу и возможный риск при необходимости назначения комбинации Симвастатин + Эзетимиб пациентам, получающим циклоспорин или даназол. При назначении комбинации Симвастатин + Эзетимиб в сочетании с циклоспорином необходим постоянный контроль концентрации циклоспорина в крови.

При одновременном применении с комбинацией Симвастатин + Эзетимиб, особенно в высоких дозах, с амиодароном или верапамилом возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза. Имеются данные о развитии миопатии у 6 % пациентов, принимавших участие в соответствующих клинических исследованиях и получавших симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон. Для пациентов, принимающих амиодарон или верапамил, доза комбинации Симвастатин + Эзетимиб не должна превышать 10/20 мг/сутки. Следует избегать сочетанного применения комбинации Симвастатин + Эзетимиб в дозах, превышающих 10/20 мг/сутки, с амиодароном или верапамилом, если только преимущества сочетанной терапии не превышают потенциального риска миопатии.

У пациентов, получающих фузидовую кислоту одновременно с комбинацией Симвастатин + Эзетимиб, может повышаться риск развития миопатии, поэтому таким пациентам необходим клинический контроль.

У пациентов, получающих дилтиазем и комбинацию Симвастатин + Эзетимиб в дозе 10/80 мг, риск развития миопатии возрастает незначительно. Клинические исследования показали, что риск миопатии одинаков у пациентов, принимающих симвастатин в дозе 40 мг, с сопутствующей терапией дилтиаземом или без неё.

Доклинические исследования показали, что эзетимиб не индуцирует изофермент CYP3A4. Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эзетимибом и другими препаратами, являющимися субстратами метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома P4501A2, 2D6, 2C8, 2C9, и 3A4 или N-ацетилтрансфераз. Симвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, но не обладает CYP3A4-ингибирующей активностью, поэтому его влияние на плазменную концентрацию других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4, маловероятно.

При комбинированном применении с колестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиба и эзетимиба глюкуронида) уменьшалось приблизительно на 55 %. При сочетанном применении комбинации Симвастатин + Эзетимиб и колестирамина нарастающее снижение ЛПНП может стать менее выраженным.

В 2-х клинических исследованиях (одно — у здоровых добровольцев, другое — у пациентов с гиперхолестеринемией) симвастатин в дозе 20–40 мг/сутки умеренно потенцировал эффект кумариновых антикоагулянтов, удлиняя протромбиновое время, когда исходное значение MHO (отношение протромбинового времени больного к протромбиновому времени нормальной плазмы крови) равное 1,7 у здоровых добровольцев возрастало до 1,8, а у пациентов с гиперхолестеринемией исходное значение 2,6 возрастало до 3,4. Пациентам, принимающим кумариновые антикоагулянты, проводят тщательный контроль показателей свёртывающей системы крови (протромбиновое время) до первого приёма комбинации Симвастатин + Эзетимиб. Последующие измерения должны быть регулярными до достижения стабильных показателей MHO, затем измерения проводят с обычной периодичностью, рекомендованной для контроля при лечении кумариновыми антикоагулянтами. При отмене препарата и изменении дозы комбинации Симвастатин + Эзетимиб проводят внеочередное определение параметров свёртываемости крови. У пациентов, не принимающих антикоагулянты, терапия симвастатином не вызывала кровотечений или изменений параметров свёртываемости крови.

При одновременном приёме комбинации Симвастатин + Эзетимиб и антацидов незначительно снижается уровень абсорбции эзетимиба, при этом его биодоступность не меняется.

Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, ингибирующих изофермент CYP3A4, и может повышать в плазме крови уровень веществ, метаболизирующихся данным изоферментом. Эффект употребления сока в небольших количествах (250 мл в день) минимален (активность, ингибирующая ГМГ-КоА редуктазу, возрастает в плазме крови на 13 %, как показывает значение AUC) и не имеет клинической значимости. Однако употребление большого количества сока (более 1 л в день) во время приёма симвастатина значительно увеличивает в плазме крови уровень активности, ингибирующей ГМГ-КоА редуктазу. Поэтому следует избегать употребления большого количества грейпфрутового сока и одновременного приёма препарата.

При необходимости назначения комбинации Симвастатин + Эзетимиб пациентам с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) препарат в дозе более 10/10 мг/сутки должен применяться с осторожностью.

Комбинация Симвастатин + Эзетимиб должна применяться с осторожностью у пациентов, принимающих алкоголь в больших количествах, и/или имевших заболевания печени в анамнезе. Острые заболевания печени или необъяснимо устойчивый высокий уровень активности ферментов печени являются противопоказаниями к приёму препарата. Не рекомендуется назначение комбинации Симвастатин + Эзетимиб пациентам с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью. Пациентам с отягощённым анамнезом требуется тщательное наблюдения во время лечения комбинацией Симвастатин + Эзетимиб. За несколько дней до проведения больших оперативных вмешательств и в раннем послеоперационном периоде приём препарата рекомендуется временно прекратить.

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, проявляющуюся мышечными болями, слабостью, утомлением, а также повышением уровня КФК более чем в 10 раз относительно ВГН. Иногда миопатия принимает форму рабдомиолиза и может сопровождаться миоглобинурией, острой почечной недостаточностью, в редких случаях с летальным исходом. Риск миопатии увеличивается за счёт повышения в плазме крови ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы. Решение о проведении терапии комбинацией Симвастатин + Эзетимиб в комбинации с другими лекарственными средствами следует принимать индивидуально, с учётом возможного риска развития миопатии.

Большинство случаев рабдомиолиза на фоне лечения симвастатином сочеталось с отягощённым анамнезом, включая почечную недостаточность, преимущественно диабетического генеза.

Пациентам с отягощённым анамнезом требуется тщательное наблюдения во время лечения комбинацией Симвастатин + Эзетимиб.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы симвастатина. В клинических исследованиях, когда проводился тщательный контроль состояния пациентов, миопатия/рабдомиолиз наблюдались: при приёме симвастатина в дозе 20 мг примерно в 0,03 % случаев, в дозе 40 мг — в 0,08 %, в дозе 80 мг — в 0,4 % случаев.

В начале приёма или при увеличении дозы препарата пациенты должны быть предупреждены о риске миопатии и необходимости немедленно сообщить врачу о возникновении необъяснимых мышечных болей, слабости или недомогания. При диагностировании или подозрении на миопатию терапию комбинацией Симвастатин + Эзетимиб следует немедленно прекратить. Наличие указанных симптомов и/или возрастание уровня КФК более чем в 10 раз выше ВГН, означает развитие миопатии. В большинстве случаев, при прекращении приёма симвастатина симптомы миопатии и повышенный уровень КФК исчезали.

В начале приёма или увеличения дозы препарата может потребоваться периодический контроль уровня КФК, однако эта мера не гарантирует предотвращение развития миопатии.

Не проводилось исследований для оценки влияния препарата на способность к управлению автотранспортом и к другим потенциально опасным видам деятельности. Однако нет оснований предполагать, что комбинация Симвастатин + Эзетимиб может как-то влиять на эти процессы.

• АТХ

  C10BA02

• Фармакологическая группа

  Гиполипидемические препараты в комбинации с другими средствами

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)