Симвастатин

Симвастатин — гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путём из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме подвергается гидролизу с образованием гидроксикислотного производного. Активный метаболит подавляет ГМГ-КоА-редуктазу, фермент, катализирующий начальную реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап синтеза холестерина, то применение симвастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме. Снижает концентрацию ТГ, ЛПНП (липопротеины низкой плотности), ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотностии) общего холестерина в плазме (в случаях гетерозиготной семейной и несемейной форм гиперхолестеринемии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышение холестерина является фактором риска) за счёт угнетения синтеза холестерина в печени и увеличения числа рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Повышает концентрацию ЛПВП (липопротеины высокой плотности) и уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и общий холестерин/ЛПВП. Не обладает мутагенным эффектом. Начало действия — через 2 недели от начала приёма, максимальный терапевтический эффект — через 4–6 недель. Действие сохраняется при продолжении лечения; при прекращении терапии содержание холестерина возвращается к исходному уровню (до начала лечения).

Абсорбция — высокая (в экспериментах на животных — 85 %), биодоступность — менее 5 %. После перорального приёма время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 1,3–2,4 часа и снижается на 90 % через 12 часов. Связь с белками плазмы — 95 %. Поступает в организм в неактивной форме. Гидролизируется в тканях в свою активную форму — бета-гидроксикислоту и другие неактивные метаболиты. Метаболизируется в печени, имеет эффект «первого прохождения» через печень. В метаболизме препарата участвуют изоферменты CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. Период полувыведения (T_½) активных метаболитов составляет 1,9 часа. Выводится в основном с каловыми массами (60 %) в виде метаболитов. Около 10–15 % выводится почками в неактивной форме.

• Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготные семейная и несемейная, типы IIa, IIb и смешанный) — при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском развития коронарного атеросклероза, комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, гиперлипопротеинемия, не поддающаяся коррекции специальной диетой и физической нагрузкой.
• Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия (в качестве дополнения к гиполипидемической терапии).
• Вторичные гиперлипидемии: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия (IV тип, в качестве дополнения к диетотерапии), дисбеталипопротеинемия (III тип, в случаях при неадекватности диетотерапии), смешанные формы).
• Заболевания сердечно-сосудистой системы (в том числе асимптоматическая ишемическая болезнь сердца) — вторичная профилактика с целью снижения суммарного риска смерти, инфаркта миокарда (для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза), инсульта и преходящих нарушений мозгового кровообращения.

Повышенная чувствительность к симвастатину, острые заболевания печени, повышение активности «печёночных» трансаминаз неясного генеза; беременность; период лактации.

Алкоголизм, заболевания печени в анамнезе; состояния с высоким риском вторичной почечной недостаточности и рабдомиолиза — тяжёлые нарушения электролитного баланса, эндокринные и метаболические нарушения, артериальная гипотензия, тяжёлые острые инфекции, миопатия, неконтролируемые судороги, обширные хирургические вмешательства, травма, состояния после трансплантации органов на фоне иммунодепрессивной терапии; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не изучены).

Применение при беременности

Симвастатин противопоказан беременным. В связи с тем, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы тормозят синтез холестерина, а холестерин и другие продукты его синтеза играют существенную роль в развитии плода, включая синтез стероидов и клеточных мембран, симвастатин может оказывать неблагоприятное воздействие на плод при назначении его беременным. Имеется несколько сообщений о развитии аномалий у новорождённых, матери которых принимали симвастатин. Женщины детородного возраста, принимающие симвастатин, должны избегать зачатия. Применение симвастатина не рекомендуется у женщин детородного возраста, не использующих контрацептивные средства. Если в процессе лечения беременность все же наступила, симвастатин должен быть отменен, а женщина должна быть предупреждена о возможной опасности для плода.

Отмена гиполипидемических средств в период беременности не оказывает существенного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Применение в период грудного вскармливания

Данные о выделении симвастатина с материнским молоком отсутствуют. При необходимости назначения симвастатина в период кормления грудью следует учитывать, что многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, и имеется угроза развития тяжёлых реакций, поэтому кормление грудью во время приёма препарата не рекомендуется.

Внутрь, однократно, вечером, запивая достаточным количеством воды, в дозе 5–80 мг 1 раз в сутки вечером. При гиперхолестеринемии начальная доза — 10 мг; при недостаточной эффективности терапии дозу можно увеличивать (не ранее чем через 4 недели); максимальная суточная доза — 80 мг. При ишемической болезни сердца начальная доза — 20 мг (однократно, вечером); при необходимости дозу постепенно увеличивают через каждые 4 недели до 40 мг. Если концентрация ЛПНП менее 75 мг/дл (1,94 ммоль/л), концентрация общего холестерина менее 140 мг/дл (3,6 ммоль/л), дозу препарата необходимо уменьшить. При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии — 40 мг/сут однократно вечером или 80 мг/сут в 3 приёма (20 мг утром, 20 мг днём и 40 мг вечером). У пациентов с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или получающих циклоспорин, фибраты, никотинамид, максимальная суточная доза — 10 мг.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Возможны боли в животе, запор, метеоризм, тошнота, диарея, панкреатит, рвота, гепатит.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Астенический синдром, потеря или снижение памяти, депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и «кошмарные» сновидения, головная боль, головокружение, мышечные судороги, парестезия, периферическая нейропатия, расплывчатость зрения, нарушение вкусовых ощущений.

Аллергические и иммунопатологические реакции

Ангионевротический отёк, ревматическая полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, увеличение СОЭ, лихорадка, артрит, крапивница, фотосенсибилизация, гиперемия кожи, «приливы» крови к коже лица, одышка, волчаночноподобный синдром, эозинофилия.

Дерматологические реакции

Кожная сыпь, зуд, алопеция, дерматомиозит, сыпь, зуд, алопеция, дерматомиозит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Миопатия, миалгия, судороги мышц, слабость; редко — рабдомиолиз; были выявлены случаи развития иммуноопосредованной некротизирующей миопатии при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Прочие

Анемия, сердцебиение, острая почечная недостаточность (вследствие рабдомиолиза), снижение потенции.

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности «печёночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы и креатинфосфокиназы (КФК), гипергликемия, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина, тромбоцитопения.

Прочие

Анемия, ощущение сердцебиения, острая почечная недостаточность (вследствие рабдомиолиза), сексуальная дисфункция. гинекомастия, единичные случаи интерстициального заболевания лёгких (особенно при длительном применении).

Ни в одном из известных нескольких случаев передозировки (максимально принятая доза 450 мг) специфических симптомов выявлено не было.

Лечение

Индукция рвоты, активированный уголь. Симптоматическая терапия. Следует контролировать функции печени и почек, уровень КФК в сыворотке крови.

При развитии миопатии с рабдомиолизом и острой почечной недостаточности (редкий, но тяжёлый побочный эффект) следует немедленно прекратить приём препарата и ввести больному диуретик и натрия бикарбонат (внутривенная инфузия). При необходимости показан гемодиализ.

Рабдомиолиз может вызывать гиперкалиемию, которую можно устранить внутривенным введением кальция хлорида или кальция глюконата, инфузией глюкозы с инсулином, использованием калиевых ионнообменников или, в тяжёлых случаях, с помощью гемодиализа.

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Противопоказана сопутствующая терапия следующими лекарственными средствами: Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4. Симвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, но не ингибирует активность этого изофермента. Это предполагает, что приём симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 увеличивают риск развития миопатии за счёт снижения скорости выведения симвастатина. Одновременное применение сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазола, кетоконазола, позаконазола, вориконазола, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, ингибиторов ВИЧ-протеазы, боцепревира, телапревира, нефазодона и препаратов, содержащих кобицистат) и симвастатина противопоказано.

Гемфиброзил. циклоспорин или даназол (одновременное применение противопоказано из-за риска развития миопатии/рабдомиолиза).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Симвастатин усиливает действие пероральных антикоагулянтов (например, фенпрокумон, варфарин) и увеличивает риск возникновения кровотечений, что требует необходимости проведения контроля показателей свёртываемости крови до начала лечения, а также достаточно часто в начальный период терапии. Как только достигаются стабильные показатели протромбинового времени или международного нормализованного отношения (МНО), его дальнейший контроль следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. При изменении дозы или прекращении приёма симвастатина также следует проводить контроль протромбинового времени или МНО по вышеизложенной схеме. Увеличивает риск развития миопатии назначение других гиполипидемических средств (которые не являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, но способны вызывать миопатию в условиях монотерапии), таких, как фибраты (кроме фенофибрата), а также никотиновой кислоты в дозе >1 г в сутки.

Риск развития миопатии увеличивается при совместном применении амиодарона или верапамила с высокими дозами симвастатина.

Риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается при совместном применении симвастатина с дронедароном.

Риск развития миопатии увеличивается при совместном применении симвастатина с фузидовой кислотой или колхицином.

Риск развития миопатии незначительно увеличивается у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг.

Симвастатин повышает концентрацию дитоксина в плазме крови.

Колестирамин и колестипол снижают биодоступность (применение симвастатина возможно через 4 часа после приёма указанных лекарственных средств, при этом отмечается аддитивный эффект).

Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повышать концентрацию в плазме крови средств, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы после употребления 250 мл сока в день является минимальным и не имеет клинического значения. Однако потребление большого объёма сока (более 1 литра в день) при приёме симвастатина значительно увеличивает ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута в больших количествах.

В начале терапии симвастатином возможно преходящее повышение активности «печёночных» трансаминаз. Перед началом терапии и далее регулярно проводить исследование функции печении (контролировать активность «печёночных» трансаминаз каждые 6 недель в течение первых 3 месяцев, затем каждые 8 недель в течение оставшегося первого года, и затем 1 раз в полгода), а также при повышении доз следует проводить тест на определение функции печени. При повышении дозы до 80 мг необходимо проводить тест каждые 3 месяца. При стойком повышении активности трансаминаз (в 3 раза по сравнению с исходной активностью) приём симвастатина следует прекратить. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, не следует применять при повышенном риске развития рабдомиолиза и почечной недостаточности (на фоне тяжёлой острой инфекции, артериальной гипотензии, планируемой большой хирургической операции, травм, тяжёлых метаболических нарушений).

У пациентов с пониженной функцией щитовидной железы (гипотиреоз) или при наличии некоторых заболеваний почек (нефротический синдром) при повышении уровня холестерина следует сначала проводить терапию лежащего в основе заболевания.

Симвастатин с осторожностью назначают лицам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени.

До начала и во время лечения пациент должен находиться на гипохолестериновой диете.

Одновременный приём грейпфрутового сока может усилить степень выраженности побочных явлений, связанных с приёмом симвастатина, поэтому следует избегать их одновременного приёма.

Симвастатин не показан в тех случаях, когда имеется гипертриглицеридемия I, IV и V типов.

Лечение симвастатином может вызывать миопатию, приводящую к рабдомиолизу и почечной недостаточности. Риск возникновения этой патологии возрастает при одновременном применении симвастатина со следующими препаратами: итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, боцепревир, телапревир, нефазодон.

Комбинация этих препаратов с симвастатином противопоказана. Если избежать лечения этими препаратами нельзя, на период их применения следует прервать терапию препаратом симвастатин. Одновременное применение симвастатина с гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом противопоказано. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении симвастатина и других фибратов (кроме фенофибрата), поскольку эти препараты способны вызывать миопатию в условиях монотерапии. Преимущества одновременного применения симвастатина со следующими препаратами должны быть тщательно взвешены с учётом потенциального риска таких комбинаций: другие гиполипидемические средства (другие фибраты или никотиновая кислота (>1 г в сутки), амиодарон, дронедарон, верапамил, дилтиазем, амлодипин или ранолазин.

Риск развития миопатии повышается также у больных с тяжёлой почечной недостаточностью.

Все пациенты, начинающие терапию симвастатином, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу препарата, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения необъяснимых болей, болезненности в мышцах, вялости или мышечной слабости, особенно если это сопровождается недомоганием или лихорадкой. Терапия препаратом должна быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или предполагается.

В целях диагностирования развития миопатии рекомендуется регулярно проводить измерения величины КФК.

При лечении симвастатином возможно возрастание содержания сывороточной КФК, что следует учитывать при дифференциальной диагностике болей за грудиной. Критерием отмены препарата служит увеличение содержания КФК в сыворотке крови более чем в 10 раз относительно верхних границ нормы. У больных с миалгией, миастенией и/или выраженным повышением активности КФК лечение препаратом прекращают.

Препарат эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот. В случае пропуска текущей дозы препарат необходимо принять как можно скорее. Если наступило время приёма следующей дозы, дозу не удваивать. Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью лечение проводят под контролем функции почек.

Длительность применения препарата определяется лечащим врачом индивидуально.

О неблагоприятном влиянии симвастатина на способность управлять транспортными средствами и занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось. Однако, учитывая, что препарат может вызывать головокружение, нечёткость зрительного восприятия, следует соблюдать осторожность при осуществлении данных видов деятельности.

• АТХ

  C10AA01

• Фармакологическая группа

  Статины

• Коды МКБ 10

  E78.0 Чистая гиперхолестеринемия

  E78.1 Чистая гиперглицеридемия

  E78.2 Смешанная гиперлипидемия

  I25 Хроническая ишемическая болезнь сердца

  I70 Атеросклероз

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)