Синтетическая малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (миРНК) [двуцепочечная]

Синтетическая малая интерферирующая РНК siRk-12 (миРНК) — короткие двуцепочечные молекулы, обладающие сродством к геному вируса. Молекулы миРНК имеют размер 22 пары нуклеотидов и несут следующие модификации: LNA-модификацию в 5-ти позициях и DNA-модификацию в 2-х позициях. Указанные модификации увеличивают резистентность молекулы миРНК к ферментам деградации организма (РНКазам) более чем в 3 раза, что в итоге позволяет оказывать более длительный биологический эффект.

Молекулы миРНК препарата направлены против консервативного участка генома SARS-CoV-2, кодирующего жизненно важный фермер репликации вируса — РНК- зависимую РНК-полимеразу (RdRp). Данный участок генома консервативен не только у SARS-CoV-2, но и у близкородственных видов семейства Coronaviridae (например, SARS-CoV), вызывающих атипичную пневмонию.

Свой биологический антивирусный эффект молекулы миРНК проявляют в цитоплазме инфицированной клетки, где вирус лишается своего капсида, происходит репликация его генома, транскрипция мРНК и трансляция вирусных белков с последующим образованием новых вирионов, способных инфицировать новые незаражённые клетки. В момент репликации в цитоплазме клетки геном SARS-CoV-2 наиболее «уязвим» для действия молекул миРНК. Молекулы миРНК, после проникновения в цитоплазму клетки к месту действия, встраиваются в белковый комплекс RISC (РНК-индуцированный сайленсинговый комплекс), который предсуществует внутри клетки. Блок AGO этого комплекса за счёт хеликазной активности расплетает двуцепочечную молекулу миРНК, после чего в комплексе RISC остаётся одна антисмысловая цепь, в то время как смысловая антипараллельная цепь деградирует. Далее за счёт антисмысловой цепи комплекс RISC по принципу комплементарности «нацеливается» на геном SARS-CoV-2 и его мРНК-транскрипты и за счёт экзонуклезной активности катализирует их разрезание, что в итоге приводит к уменьшению репликации вируса и числа копий его генома в клетке.

Молекулы миРНК самопроизвольно не способны проникать к месту своего действия — в цитоплазму клеток. Для этого в составе препарата используется пептид, выполняющий функцию носителя для миРНК. За счёт своей разветвлённой структуры и высокой плотности положительного заряда пептид в водном растворе электростатически взаимодействует с отрицательно заряженными молекулами миРНК, формируя наноструктуры. Данные наноструктуры по механизму эндоцитоза приникают в цитоплазму клетки — к месту репликации вируса. Исследования в культуре клеток показали, что препарат в концентрации 84 мкг/мл в течение 2 суток уменьшал число копий генома SARS-CoV-2 до 10 000 раз. Учитывая, что целевой участок генома SARS-CoV-2 отличается от генома человека, то молекулы миРНК препарата не оказывают «ложного нацеливания» на мРНК генов человека.

В экспериментах на сирийских хомячках, заражённых SARS-CoV-2 продемонстрировано, что ежедневные ингаляции препаратом в дозе 0,35 мг/кг/сут снижают вирусную нагрузку в лёгких в 50 раз на вторые сутки после инфекции и в 25 раз на 6-е сутки после инфекции. Такое снижение репликации вируса приводит к уменьшению патологических нарушений ткани лёгких.

Были проведены исследования фармакокинетики препарата на крысах и кроликах при внутривенном и ингаляционном введениях. Для проведения данных исследований в состав компонентов препарата (миРНК siRk-12 и пептид КК-16) были введены флуоресцентные метки. Была доказана линейность зависимости C_max, AUC_0–t и AUC_0–∞ от введённой дозы по каждому компоненту в диапазоне от 0,35 мг/кг до 3,5 мг/кг на крысах при ингаляционном введении.

В результате исследования было показано, что при ингаляционном введении период полувыведения из системного кровотока животных для миРНК в среднем составил 21,53 мин, а для пептида — 23,22 мин. Из этого следует, что полное выведение препарата можно ожидать примерно через 2 часа. Если дозирование препарата при терапевтической использовании будет с интервалом более 2 часов, то можно утверждать, что накопление и кумуляции препарата в организме наблюдаться не будут.

При изучении распределения препарата по органам крыс было показано, что препарат не обнаруживается в органах иммунной системы (тимусе и селезёнке), репродуктивной системы (семенники) и системе ЦНС (головной мозг). Самое большое количество препарата при ингаляционном введении было обнаружено в лёгких, как месте введения (время достижения максимальной концентрации 3 минуты) а также в печени и почках, как органах выведения (время достижения максимальной концентрации 15 минут).

Основным путём метаболизма компонентов препарата является немикросомальный гидролиз. При ингаляционном введении неактивные метаболиты препарата всасываются в системный кровоток.

Исследования фармакокинетики препарата в клинических исследованиях с участием добровольцев не проводилось в связи с отсутствием методов детектирования действующего вещества в биологических объектах без использования меток.

Лечение инфекции вызванной коронавирусом SARS-CoV-2 (COVID-19) у взрослых в возрасте от 18 до 65 лет.

• Гиперчувствительность.
• пациенты с тяжёлым течением коронавирусной инфекции (COVID-19).
• возраст младше 18 и старше 65 лет.
• беременность.
• период грудного вскармливания.
• пациенты, которые на постоянной основе применяют системные глюкокортикостероиды.

При хронических заболеваниях печени и почек, эндокринных заболеваниях (выраженных нарушениях функции щитовидной железы и сахарном диабете в стадии декомпенсации), тяжёлых заболеваниях системы кроветворения, эпилепсии и других заболеваниях ЦНС, остром коронарном синдроме и остром нарушении мозгового кровообращения, миокардитах, эндокардитах, перикардитах, первичных и вторичных иммунодефицитах, аутоиммунных заболеваниях, у пациентов с аллергическими реакциями.

Вследствие недостатка информации приём препарата может представлять риск для следующих групп пациентов:

• с аутоиммунными заболеваниями (следует с осторожностью относиться к пациентам с аутоиммунной патологией, имеющей тенденцию к развитию тяжёлых и жизнеугрожающих состояний);
• со злокачественными новообразованиями.

Принятие решения о приёме препарата должно основываться на оценке соотношения пользы и риска в каждой конкретной ситуации.

Препарат противопоказан при беременности. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Ингаляционно.

Частота развития побочных реакций представлена в соответствии с классификацией ВОЗ НЛР на основании результатов проведённых клинических исследований.

Частота встречаемости определяется на основании следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

В рамках проведённых клинических исследований причинно-следственная связь развившихся нежелательных реакций с препаратом не установлена.

Несмотря на отсутствие клинических данных, нельзя исключать возможность развития других побочных реакций. Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщать врачу о любых выраженных или не указанных в данной инструкции побочных реакциях.

Случаев передозировки не зарегистрировано.

Во избежание фармацевтической несовместимости нельзя добавлять никакие другие лекарственные средства в меш-ингалятор (небулайзер) для совместного применения с препаратом.

Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Следует соблюдать осторожность, так как данных по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами нет.

• АТХ

  J05A