Сиролимус

Сиролимус — иммунодепрессивный препарат, механизм действия которого отличается от др. иммунодепрессантов: подавляет активацию T-клеток за счёт блокирования Ca²⁺-опосредованной и Ca²⁺-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Связывается со специфическим цитозольным белком — иммунофилином (FK-связывающим белком-12 — FKPB-12), комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию киназы «мишени рапамицина млекопитающих» (mTOR — mammalian target of rapamycin). Ингибирование mTOR приводит к блокаде нескольких специфических путей преобразования сигнала и в конечном итоге к подавлению активации лимфоцитов и снижению иммунитета. Снижает активность T- и B-лимфоцитов и подавляет отторжение аллогенного трансплантата.

После перорального приёма сиролимус быстро всасывается; при этом пиковая концентрация (C_max) достигается приблизительно через 1 час после однократного приёма здоровыми людьми, и приблизительно через два часа после повторного перорального приёма пациентами в стабильном состоянии после аллогенной трансплантации почки. Системная биодоступность приёме с циклоспорином равняется приблизительно 14 %. При последующем приёме средняя концентрация сиролимуса в крови увеличивается приблизительно в 3 раза.

Период полувыведения (T_½) при повторном пероральном приёме препарата больными в стабильном состоянии после пересадки почки составил 62 ± 16 часов, а средние равновесные концентрации достигались через 5–7 дней. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме (КП), равняется 36. Это свидетельствует о том, что сиролимус в значительной степени накапливается в форменных элементах крови.

Сиролимус является субстратом как для изофермента системы цитохрома P450IIIA4 (CYP3A4), так и для P-гликопротеина. Сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму посредством О-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются семь основных метаболитов, включая гидроксил-, диметил-, и гидроксидиметил-производные. Тем не менее, в крови человека сиролимус является основным компонентом препарата, который более чем на 90 % определяет иммуносупрессивное действие сиролимуса. После однократного приёма [¹⁴C]-сиролимуса здоровыми добровольцами основная часть (91,1 %) препарата, меченного радиоизотопом, была обнаружена в кале, и лишь небольшая часть (2,2 %) экскретировалась с мочой.

У находящихся на диализе детей (со снижением скорости клубочковой фильтрации на 30–50 %) 5–11 лет и 12–18 лет было отмечено, что среднее, нормализованное по массе тела, отношение клиренса к фильтрации (CL/F) выше в младшей возрастной группе (580 мл/час/кг), по сравнению со старшей возрастной группой (450 мл/час/кг), тогда как у взрослых соответствующее значение составляет 287 мл/час/кг. В пределах каждой возрастной группы отмечается изменчивость данного показателя в широких пределах.

У пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до умеренной степени тяжести (степень A или B по шкале Child-Pugh) средние значения AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») и T_½ сиролимуса были повышены, соответственно, на 61 и 43 %, а среднее значение CL/F снижено на 33 % по сравнению со здоровыми испытуемыми. У пациентов с выраженным нарушением функции печени оценку фармакокинетики сиролимуса не проводили.

В группе пациентов с различной функцией почек — от нормальной до полностью отсутствующей (пациенты на гемодиализе) фармакокинетические параметры сиролимуса были сходными.

Профилактика отторжения трансплантата (у взрослых больных с низким и умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином).

Повышенная чувствительность к сиролимусу, период лактации, детский и подростковый возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения сиролимуса при беременности не проведено.

Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности. В период беременности сиролимус следует применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза явно перевешивает возможную опасность для плода.

Эффективные меры контрацепции необходимо начинать до лечения сиролимусом и продолжать их в период лечения, а также в течение 12 недель после его прекращения.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения сималдрата в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли сиролимус с грудным молоком. Учитывая потенциальный риск для ребёнка, во время лечения сималдратом грудное вскармливание следует прекратить.

Внутрь.

Рекомендуется применение в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином в течение 2–3 месяцев. Поддерживающая терапия при необходимости может быть продолжена в комбинации с глюкокортикостероидами без циклоспорина.

Начальная терапия (в течение 2–3 месяцев после трансплантации): насыщающая доза — 6 мг однократно в течение 48 часов после трансплантации, затем поддерживающая доза 2 мг/сут. В дальнейшем дозу следует подобрать так, чтобы C_min в крови находилась в пределах 4–12 нг/мл (хроматографический метод). C_min циклоспорина в крови в течение первых 2–3 месяцев после трансплантации должна поддерживаться на уровне 150–400 нг/мл (моноклональный метод определения концентрации).

Поддерживающая терапия: циклоспорин должен быть отменён за 4–8 недели и дозу сиролимуса следует подбирать в зависимости от его концентрации в крови. Рекомендуется поддерживать C_min в крови 12–20 нг/мл (хроматографический метод).

У пациентов, у которых попытка отмены циклоспорина была неудачной (не может быть осуществлена), назначение циклоспорина в комбинации с сиролимусом не может продолжаться более 3 месяцев после трансплантации. У таких пациентов сиролимус должен быть отменён и назначен альтернативный режим иммунодепрессии.

Пожилым больным, а также пациентам с хронической почечной недостаточностью и печёночной недостаточностью лёгкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется.

В ходе терапии большинство больных одновременно получали циклоспорин и глюкокортикостероиды (частота побочных явлений относится к комбинации этих лекарственных средств).

Очень часто (10 %): лимфоцеле.

Часто (1–10 %): нарушение заживление ран; отёки; развитие или обострение грибковых, вирусных и бактериальных инфекций (в том числе вызванных микобактериями и вирусом Эпштейна-Барр).

Гепатотоксичность, включая фатальный некроз печени (при превышении терапевтического интервала C_min сиролимуса в крови).

Симптомы

Усиление побочных эффектов.

Лечение

Симптоматическая терапия (из-за плохой растворимости сиролимуса в воде и высокой степени связывания с эритроцитами он практически не удаляется в ходе диализа).

Сиролимус подвергается интенсивному метаболизму под влиянием CYP3A4 изофермента в стенке кишечника и печени, а также является субстратом для системы выведения многих лекарственных средств — P-гликопротеина (P-GP) тонкого кишечника.

Циклоспорин (субстрат CYP3A4): назначение микроэмульсионной формы циклоспорина A за 4 часа до приёма сиролимуса увеличивает AUC, C_max и TC_max последнего в 1,8, 1,4 и 1,6 раза соответственно. Приём сиролимуса одновременно или спустя 4 часа после приёма циклоспорина не влияет на кинетику циклоспорина у здоровых лиц (сиролимус следует назначать с интервалом в 4 часа после приёма циклоспорина).

Рифампицин (индуктор CYP3A4) снижает концентрацию сиролимуса в крови после однократного перорального приёма в дозе 10 мг, увеличивает клиренс примерно в 5,5 раза, снижает AUC и C_max приблизительно на 82 и 71 %. На фоне одновременного назначения рифампицина, начальная доза сиролимуса должна быть в 8 раз выше поддерживающей дозы, причём на протяжении 5–7 дней после коррекции дозы необходимо регулярно определять концентрацию сиролимуса. После отмены рифампицина доза сиролимуса должна быть постепенно сокращена до исходной поддерживающей дозы.

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4): повторный приём кетоконазола увеличивает C_max, TC_max и AUC сиролимуса в 4,3, 1,4 и 10,9 раза соответственно. При одновременном назначении кетоконазола начальная доза сиролимуса должна быть сокращена до ⅙ поддерживающей дозы, причём на протяжении 5–7 дней после коррекции дозы необходимо регулярно определять концентрацию сиролимуса. После отмены кетоконазола доза должна быть постепенно повышена до исходной поддерживающей дозы.

Дилтиазем (ингибитор CYP3A4): одновременный приём 10 мг перорального раствора сиролимуса и 120 мг дилтиазема существенно меняет кинетику сиролимуса: C_max, TC_max и AUC возрастают соответственно в 1,4, 1,3 и 1,6 раза. Сиролимус не влияет на фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов — дезацетилдилтиазема и дезметилдилтиазема. При назначении дилтиазема необходимо измерять концентрации сиролимуса в крови и в случае необходимости корректировать дозу последнего.

Пероральные контрацептивы: не было выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между сиролимусом и 0,3 мг нореэстрела/0,03 мг этинилэстрадиола (несмотря на это нельзя исключить возможность изменения фармакокинетики, что при длительной терапии сиролимусом может оказать влияние на эффективность перорального контрацептива).

Ингибиторы CYP3A4 замедляют метаболизм и повышают концентрацию сиролимуса в крови (БМКК: никардипин, верапамил; противогрибковые средства: клотримазол, флуконазол, итраконазол; макролидные антибиотики: кларитромицин, эритромицин; «прокинетические» препараты: цизаприд, метоклопрамид; а также некоторые другие лекарственные средства: бромокриптин, циметидин, даназол, ингибиторы протеаз: ритонавир, индинавир).

Индукторы CYP3A4 ускоряют метаболизм сиролимуса и снижают концентрацию сиролимуса в крови (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; рифабутин, рифампицин; препараты зверобоя продырявленного). Хотя в условиях in vitro сиролимус подавляет микросомальную систему цитохрома CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, CYP3A5 печени человека, нет оснований предполагать, что препарат ингибирует изоферменты in vivo (для этого требуются гораздо более высокие концентрации сиролимуса, чем те, которые наблюдаются при приёме терапевтических доз).

Ингибиторы P-гликопротеина уменьшают выведение сиролимуса из клеток кишечника и повышают его концентрацию.

Грейпфрутовый сок влияет на CYP3A4-опосредованный метаболизм, и поэтому его употребление не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты: следует тщательно следить за признаками развития рабдомиолиза.

Терапия должна осуществляться под наблюдением врача, имеющего соответствующий опыт в трансплантологии.

Предназначен только для перорального приёма.

Имеется опыт назначения сиролимуса одновременно с циклоспорином, азатиоприном, микофенолата мофетилом, глюкокортикостероидами и цитотоксичными антителами. Использование в сочетании с другими иммунодепрессивными препаратами изучено недостаточно, также слабо изучено применение сиролимуса у больных с высоким иммунологическим риском потери трансплантата.

Имеющиеся данные недостаточны для того, чтобы рекомендовать в настоящее время использование препарата у детей и подростков.

У больных с печёночной недостаточностью необходимо тщательно следить за C_min сиролимуса в крови.

Не рекомендуется назначать одновременно с сильными индукторами (например, рифампицин, рифабутин) или ингибиторами (например, кетоконазол) системы цитохрома CYP3A4, за исключением случаев, когда польза от проводимой терапии превышает риск, связанный с возможным взаимодействием (требуется особо тщательный контроль C_min сиролимуса в крови при одновременном назначении индукторов либо ингибиторов системы цитохрома CYP3A4, а также после прекращения их приёма).

Иммунодепрессия повышает восприимчивость к инфекциям (включая оппортунистические инфекции и сепсис, приводящих к летальному исходу), может обусловливать развитие лимфомы и других злокачественных заболеваний, особенно кожи (воздействие солнечного света и УФ-излучения должно быть ограничено за счёт применения защитной одежды и использования средств для загара с высокой степенью защиты).

У больных, не получавших противомикробной профилактики, были описаны случаи возникновения пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii (профилактика должна осуществляться в течение первых 12 месяцев после трансплантации).

Профилактику ЦМВ-инфекции рекомендуется проводить в течение 3 месяцев после трансплантации (особенно у больных с повышенным риском её развития).

В период лечения необходим контроль концентрации липидов в крови (назначение сиролимуса сопровождается повышением холестерина и ТГ в сыворотке крови, что может потребовать лекарственной коррекции). У больных с установленной гиперлипидемией должны быть взвешены все «за» и «против» перед началом лечения, включающего сиролимус. Подобным образом необходимо оценивать целесообразность продолжения терапии сиролимусом больных с тяжёлой рефрактерной гиперлипидемией. На ограниченном числе больных была доказана хорошая переносимость лечения в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибратами (необходимо тщательно следить за появлением признаков рабдомиолиза и других побочных эффектов гиполипидемических препаратов).

При одновременном назначении с циклоспорином необходимо осуществлять контроль функции почек (у пациентов с гиперкреатининемией требуется соответствующая коррекция терапии). При одновременном назначении с другими лекарственными средствами, обладающими нефротоксичностью, необходимо соблюдать осторожность.

У больных, получавших циклоспорин и сиролимус более 3 месяцев, отмечалась более высокая концентрация креатинина сыворотки и низкий клиренс креатинина, чем у больных, получавших циклоспорин в сочетании с азатиоприном (после успешной отмены циклоспорина отмечалась более низкая концентрация креатинина и высокий клиренс креатинина в сравнении с больными, продолжавшими получать циклоспорин). До получения дальнейших клинических данных продолжительное одновременное назначение циклоспорина и сиролимуса для поддерживающей терапии не рекомендуется.

Нет убедительных данных о возможности использования сиролимуса при беременности. Экспериментальные исследования показали эмбрио- и фетотоксичность сиролимуса (он не должен использоваться во время беременности, за исключением ситуаций, когда имеются абсолютные показания к его применению; надёжная контрацепция должна применяться во время терапии и в течение 12 недель после её прекращения).

Неизвестно, выделяется ли сиролимус с грудным молоком женщин (поскольку существует возможность развития побочных эффектов у детей, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание).

При хранении в холодильнике раствор может незначительно помутнеть (если это произошло, необходимо дать раствору постоять при комнатной температуре, после чего осторожно взболтать, наличие помутнения не влияет на качество продукта).

Оптимальная терапия требует контроля концентрации сиролимуса у всех больных: при совместном назначении циклоспорина у большинства больных, получавших 2 мг сиролимуса спустя 4 часа после циклоспорина, C_min сиролимуса в цельной крови составляла 4–12 нг/мл. Концентрации сиролимуса в цельной крови особенно тщательно должны определяться у следующих групп больных: у больных с печёночной недостаточностью, при одновременном назначении сильных индукторов или ингибиторов микросомального окисления, а также после окончания их приёма, а также при снижении дозы или отмене циклоспорина.

Чтобы свести к минимуму колебания концентрации, сиролимус необходимо принимать в одно и то же время (через 4 часа после приёма циклоспорина) либо с пищей, либо между её приёмами. Изменение режима дозирования сиролимуса целесообразно производить на основании более чем одного определения C_min, измеренной не ранее 5 дней после последнего изменения его дозы.

После отмены циклоспорина рекомендуемая C_min сиролимуса в крови, измеренная хроматографическим методом, должна находиться в пределах 12–20 нг/мл. Циклоспорин подавляет метаболизм сиролимуса, при его отмене по мере восстановления интенсивности микросомального окисления, концентрация сиролимуса будет снижаться. В среднем доза сиролимуса после отмены циклоспорина должна быть увеличена в 4 раза: отсутствие фармакокинетического взаимодействия (2-кратное повышение) и повышение потребности в иммунодепрессии после отмены циклоспорина (2-кратное повышение). Скорость повышения дозы сиролимуса должна соответствовать скорости отмены циклоспорина.

Рекомендуемые концентрации сиролимуса в цельной крови основаны на данных, полученных с использованием хроматографических методов (с использованием УФ- либо масс-спектрометрической детекции), которые примерно на 20 % ниже значений, полученных при использовании иммуноферментного метода (сопоставление концентраций, приводимых в литературных источниках, и у конкретного пациента можно проводить, только если в публикациях дана исчерпывающая информация об использованном методе анализа).

При выборе режима дозирования сиролимуса учитываются не только данные контроля концентрации препарата, но и клинические признаки/симптомы, результаты гистологического исследования и лабораторные данные.

Исследований по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводилось.

• АТХ

  L04AA10, S01XA23, L01EG04, L04AH01

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Код МКБ 10

  Z94 Наличие трансплантированных органов и тканей

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)