Ситаглиптин

Ситаглиптин — селективный ингибитор фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4). По химической структуре и фармакологическому действию отличается от других гипогликемических средств. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП), являющихся частью внутренней системы регуляции гомеостаза глюкозы. Инкретины секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на приём пищи. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови инкретины усиливают синтез инсулина, а также его секрецию бета-клетками поджелудочной железы за счёт сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ. ГПП-1 подавляет повышенную секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии. Инкретины не влияют на синтез инсулина и секрецию глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях фермент ДПП-4 гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов. Ситаглиптин, ингибируя фермент ДПП-4, подавляет гидролиз инкретинов, увеличивая концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП, увеличивает выброс инсулина и уменьшает секрецию глюкагона. При сахарном диабете 2 типа с гипергликемией эти изменения приводят к снижению концентрации гликозилированного Hb и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы. Приём одной дозы ингибирует активность фермента ДПП-4 в течение 24 часов, увеличивает концентрацию циркулирующих инкретинов в 2–3 раза.

Всасывается быстро, независимо от приёма пищи (жирная пища не влияет на фармакокинетику). Абсолютная биодоступность — 87 %. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) — 950 нмоль, время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 1–4 часа. AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») дозозависима — 8,52 мкмоль × ч (при дозе 100 мг), имеет низкую вариабельность между пациентами. При достижении равновесного состояния повторный приём дозы 100 мг увеличивает AUC на 14 %.

Объём распределения (V_d) — 198 л (после приёма однократной дозы 100 мг). Связь с белками — 38 %.

Метаболизируется незначительная часть препарата; в процессе участвуют ферменты CYP3A4 и CYP2C8. Обнаружены 6 метаболитов, которые не обладают ДПП-4-ингибирующей активностью. Почечный клиренс — 350 мл/мин. Ситаглиптин является субстратом для транспортёра органических анионов человека третьего типа и P-гликопротеина, которые могут быть вовлечены в процесс выведения препарата почками.

T_½ — 12,4 часа. Выводится в течение 1 недели после приёма препарата: кишечником (13 %), почками путём канальцевой секреции (79 % — в неизменённом виде, 16 % — в виде метаболитов). У пациентов с хронической почечной недостаточностью при клиренсе креатинина — 50–80 мл/мин концентрация ситаглиптина в плазме не изменяется. При клиренсе креатинина — 30–50 мл/мин отмечается 2-х кратное увеличение AUC по сравнению с контрольной группой. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин, а также у пациентов с терминальной стадии хронической почечной недостаточности отмечается 4-х кратное увеличение AUC. У пациентов с клиренсом креатинина — 30–50 мл/мин и клиренсе креатинина менее 30 мл/мин для достижения терапевтической концентрации препарата требуется коррекция дозы. При печёночной недостаточности 7–9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга, AUC и C_max увеличиваются на 21 % и 13 % соответственно (при приёме 100 мг препарата). При печёночной недостаточности более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга значимого изменения фармакокинетики не происходит, так как препарат первично выводится почками. У пациентов 65–80 лет концентрация ситаглиптина выше на 19 % (клинически не значимо).

Сахарный диабет 2 типа: в качестве монотерапии (как дополнение к диете и физическим нагрузкам) или в составе комбинированной терапии с метформином или агонистом пролифератора пероксиса тиазолидиндионом.

Повышенная чувствительность к ситаглиптину, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, беременность, период лактации, детский и подростковый возраст (до 18 лет).

Хроническая почечная недостаточность (умеренная, тяжёлая, терминальная стадия с необходимостью проведения гемодиализа).

Применение при беременности

Не проводилось контролируемых исследований ситаглиптина у беременных женщин, следовательно, нет данных о безопасности его применения у беременных. Ситаглиптин, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендован к применению во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Отсутствуют данные о выделении ситаглиптина с грудным молоком. Следовательно, препарат не должен назначаться в период лактации.

Внутрь, независимо от приёма пищи, по 100 мг 1 раз в сутки как в монотерапии, так и в комбинации с метформином или тиазолидиндионом. Если приём препарата пропущен, необходимо принять препарат незамедлительно, как только пациент вспомнит. Не допустим приём двойной дозы.

При клиренсе креатинина — 30–50 мл/мин, креатинине плазмы 1,7–3 мг/дл (у мужчин), 1,5–2,5 мг/дл (у женщин) дозу препарата снижают до 50 мг 1 раз в сутки.

При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин, креатинине плазмы более 3 мг/дл (у мужчин) и более 2,5 мг/дл (у женщин), а также для пациентов в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе, доза составляет 25 мг 1 раз в сутки (независимо от времени проведения гемодиализа).

Со стороны пищеварительной системы

Боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Лабораторные показатели

Гиперурикемия, снижение активности общей и частично костной фракции ЩФ, лейкоцитоз, обусловленный увеличением количества нейтрофилов.

Прочие (причинно-следственная связь с приёмом препарата не установлена)

Инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, артралгия. Частота развития гипогликемии сходна с таковой при приёме плацебо.

Симптомы

Незначительные изменения интервала QTc.

Лечение

Удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, мониторирование показателей жизнедеятельности (включая ЭКГ), симптоматическая терапия, при необходимости — пролонгированный диализ (в течение 3–4-часового сеанса удаляется 13,5 % дозы препарата).

Отмечено незначительное повышение AUC (на 11 %), а также средней C_max (на 18 %) дигоксина при применении с ситаглиптином, что не требует коррекции их дозы.

Циклоспорин (мощный ингибитор P-гликопротеина) повышает AUC и C_max ситаглиптина на 29 % и 68 % соответственно при совместном применении 100 мг ситаглиптина и 600 мг циклоспорина (перорально), что не требует коррекции дозы (в том числе при применении с другим ингибитором P-гликопротеина кетоконазолом).

Гипогликемия

По данным клинических исследований ситаглиптина частота возникновения гипогликемии при монотерапии или комбинированной терапии с препаратами, не вызывающими гипогликемию (метформин, пиоглитазон), была сопоставима с частотой развития гипогликемии в группе плацебо. Как и в случае приёма других гипогликемических препаратов, гипогликемия наблюдалась при применении ситаглиптина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. раздел «Побочные действия»). С целью снижения риска развития сульфон-индуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевины следует уменьшить.

Применение у лиц пожилого возраста

В клинических исследованиях эффективность и безопасность ситаглиптина у пожилых пациентов (≥65 лет, 409 пациентов) были сравнимы с этими показателями у пациентов моложе 65 лет. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется. Пожилые пациенты чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Соответственно, как и в других возрастных группах, необходима коррекция дозы у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)

В исследовании по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) пациенты принимали ситаглиптин 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходный показатель расчётной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) был ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²), или плацебо, которые добавлялись к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по определению целевых уровней НbА_1C и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. По завершении среднего периода наблюдения, составившего 3 года, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа приём ситаглиптина в дополнение к стандартному лечению не увеличил риск серьёзных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (соотношение рисков 0,98; 95 % доверительный интервал, 0,89–1,08; р<0,001 для доказательства отсутствия превосходства) или риск госпитализации по причине сердечной недостаточности (соотношение рисков 1,00; 95 % доверительный интервал, 0,83–1,20; р=0,98 для различия частоты рисков), по сравнению со стандартным лечением без дополнительного приёма ситаглиптина.

Не проводилось исследований по изучению влияния ситаглиптина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, не ожидается отрицательного влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

• АТХ

  A10BH01

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие препараты

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)