Солифенацин

Солифенацин — это специфический конкурентный антагонист мускариновых рецепторов. Мочевой пузырь иннервируется парасимпатическими холинэргическими нервами. Ацетилхолин воздействует на мускариновые рецепторы (преимущественно M₃) и вызывает сокращение детрузора. Фармакологические исследования, проводившиеся in vitro и in vivo, показали, что солифенацин является специфическим конкурентным ингибитором мускариновых рецепторов подтипа M₃. Также было установлено, что солифенацин имеет низкое или отсутствие сродства к различным другим рецепторам и ионным каналам.

Эффективность солифенацина при применении в дозах 5 и 10 мг, изученная в нескольких двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических испытаниях у мужчин и женщин с синдромом гиперактивного мочевого пузыря, проявлялась уже в течение первой недели лечения и стабилизировалась на протяжении последующих 12 недель терапии. Максимальный эффект развивается через 4 недель лечения. Эффективность сохраняется при длительном применении (не менее 12 месяцев).

Всасывание

Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 3–8 часов. Время достижения максимальной концентрации (TC_max) не зависит от дозы. C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») зависимости концентрации от времени увеличиваются пропорционально повышению дозы от 5 до 40 мг. Абсолютная биодоступность — 90 %. Приём пищи не влияет на C_max и AUC солифенацина.

Распределение

Объём распределения солифенацина после внутривенного введения составляет примерно 600 л. Солифенацин в значительной степени (около 98 %) связан с протеинами плазмы, преимущественно с α₁-кислым гликопротеином.

Биотрансформация

Солифенацин активно метаболизируется печенью, преимущественно изоферментом CYP3A4. Однако существуют альтернативные метаболические пути, посредством которых может осуществляться метаболизм солифенацина. Системный клиренс солифенацина составляет около 9,5 л/час, а конечный период полувыведения равен 45–68 часам. После приёма препарата внутрь в плазме помимо солифенацина были идентифицированы следующие метаболиты: один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина).

Элиминация

После однократного введения 10 мг ¹⁴C-меченого солифенацина спустя 26 дней около 70 % радиоактивности было обнаружено в моче и 23 % в фекалиях. В моче примерно 11 % радиоактивности обнаружено в виде неизменённого активного вещества, около 18 % в виде N-оксидного метаболита, 9 % в виде 4R-гидрокси-N-оксидного метаболита и 8 % в виде 4R-гидрокси метаболита (активный метаболит).

Фармакокинетика солифенацина линейна в терапевтическом диапазоне доз.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Возраст

Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от возраста больных. Исследования показали, что экспозиция солифенацина (5 и 10 мг), выраженная в виде AUC, была сходной у здоровых пожилых индивидов (от 65 до 80 лет) и у здоровых молодых индивидов (<55 лет). Средняя скорость абсорбции, выраженная в виде TC_max, была несколько ниже, а конечный период полувыведения примерно на 20 % длиннее у пожилых людей. Эти незначительные различия не являются клинически значимыми.

Фармакокинетика солифенацина не определялась у детей и подростков.

Пол

Фармакокинетика солифенацина не зависит от пола пациента.

Раса

Расовая принадлежность не влияет на фармакокинетику солифенацина.

Почечная недостаточность

AUC и C_max солифенацина у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше — увеличение C_max составляет около 30 %, AUC — более 100 % и период полувыведения (T_½) — более 60 %. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между клиренсом креатинина и клиренсом солифенацина. Фармакокинетика у пациентов, подвергающихся гемодиализу, не изучалась.

Печёночная недостаточность

У пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (стадия B по классификации Чайлд-Пью) величина C_max не меняется, AUC увеличивается на 60 %, T_½ увеличивается вдвое. Фармакокинетика у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью не определялась.

Лечение ургентного (императивного) недержания мочи, учащённого мочеиспускания и ургентных (императивных) позывов к мочеиспусканию у пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря.

Задержка мочеиспускания; тяжёлые желудочно-кишечные заболевания (включая токсический мегаколон); миастения gravis; закрытоугольная глаукома; гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ; проведение гемодиализа;

тяжёлая печёночная недостаточность; тяжёлая почечная недостаточность или печёночная недостаточность средней степени тяжести при одновременном лечении сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол (см. раздел «Взаимодействие»); дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу); детский возраст до 18 лет.

Прежде чем начать лечение, следует установить, нет ли других причин нарушения мочеиспускания (сердечная недостаточность или заболевания почек). Если выявлена инфекция мочевыводящих путей, следует начать соответствующее антибактериальное лечение.

Следует с осторожностью назначать пациентам:

• с клинически значимой обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря, ведущей к риску развития задержки мочи;
• с желудочно-кишечными заболеваниями с обструкцией;
• с риском пониженной моторики желудочно-кишечного тракта;
• с тяжёлой почечной (клиренс креатинина <30 мл в минуту) и умеренной печёночной недостаточностью (стадия B по классификации Чайлд-Пью); дозы для этих пациентов не должны превышать 5 мг;
• одновременно принимающим сильный ингибитор изофермента CYP3A4, например, кетоконазол;
• с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, гастроэзофагеальным рефлюксом и пациентам, одновременно принимающим лекарственные препараты (например, бисфосфонаты), которые могут вызвать или усилить эзофагит;
• с вегетативной нейропатией.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения солифенацина при беременности не проведено.

Применение препарата в период беременности с осторожностью, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения солифенацина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли солифенацин и его метаболиты в человеческое грудное молоко. Экспериментальные исследования показали выделение солифенацина в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Необходимо прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Внутрь.

Взрослым старше 18 лет, в том числе пациентам пожилого возраста — 5 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 10 мг 1 раз/сут.

Наиболее часто — сухость слизистой оболочки полости рта (11 % — при приёме в дозе 5 мг в день, 22 % — 10 мг в день). Частые (более 1/100 и менее 1/10), нечастые (более 1/1 000 и менее 1/100), редкие (более 1/10 000 и менее 1/1 000).

Со стороны пищеварительной системы

Частые — запор, тошнота, диспепсия, абдоминальная боль; нечастые — гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, сухость слизистой оболочки глотки; редкие — кишечная непроходимость, копростаз.

Со стороны нервной системы

Нечастые — сонливость, нарушение вкуса.

Со стороны органов чувств

Частые — нечёткость зрительного восприятия (нарушение аккомодации); нечастые — сухость слизистой оболочки глаз.

Со стороны дыхательной системы

Нечастые — сухость слизистой оболочки полости носа.

Со стороны кожных покровов

Нечастые — сухость кожи.

Со стороны мочевыделительной системы

Нечастое — затруднённое мочеиспускание; редкие — задержка мочеиспускания.

Прочие

Нечастые — инфекции мочевыводящих путей, усталость, периферические отёки.

Передозировка солифенацином потенциально может привести к тяжёлым антихолинергическим эффектам. Самая высокая доза солифенацина, которая случайна была дана одному пациенту — 280 мг в течение 5 часов. Эта доза привела к изменению психического состояния пациента, но не потребовала госпитализации. В случаях передозировки следует назначить активированный уголь, промывание желудка эффективно в течение часа, но не следует вызывать рвоту.

Как и в случаях передозировки других антихолинергических средств, симптомы следует лечить следующим образом:

• при тяжёлых антихолинергических эффектах центрального действия (галлюцинации, выраженная возбудимость) — физостигмин или карбахол;
• при судорогах или выраженной возбудимости — бензодиазепины;
• при дыхательной недостаточности — искусственное дыхание;
• при тахикардии — бета-блокаторы;
• при острой задержке мочи — катетеризация;
• при мидриазе — закапывать в глаза пилокарпин и/или поместить больного в тёмное помещение.

Как и в случае передозировки других антихолинэргических препаратов, особое внимание следует уделять пациентам с установленным риском удлинения интервала QT (то есть при гипокалиемии, брадикардии и при одновременном приёме препаратов, вызывающих удлинения интервала QT) и пациентам с ранее выявленными сердечными заболеваниями (ишемия миокарда, аритмии, застойная сердечная недостаточность).

Фармакологическое взаимодействие

Сопутствующее лечение лекарственными средствами с антихолинергическими свойствами может привести к более выраженным терапевтическим и нежелательным эффектам. После прекращения приёма солифенацина следует сделать примерно недельный перерыв, прежде чем начинать лечение другим антихолинергическим препаратом.

Терапевтический эффект может быть снижен при одновременном приёме агонистов холинергических рецепторов.

Солифенацин может снизить эффект лекарственных препаратов, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта, например — метоклопрамида и цизаприда.

Фармакокинетическое взаимодействие

Исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях солифенацин не ингибирует изоферменты CYP1A 1/2, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4, выделенные из микросом печени человека. Поэтому маловероятно, что солифенацин изменит клиренс лекарств, метаболизируемых этими CYP-ферментами.

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику солифенацина

Солифенацин метаболизируется изофермент CYP3A4. Одновременное введение кетоконазола (200 мг в день), сильного ингибитора изофермента CYP3A4, вызывало двукратное увеличение AUC зависимости концентрации от времени солифенацина, а в дозе 400 мг/день — трёхкратное увеличение. Поэтому максимальная доза солифенацина не должна превышать 5 мг, если больной одновременно принимает кетоконазол или терапевтические дозы других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких, как ритонавир, нелфинавир, итраконазол). Одновременное лечение солифенацином и сильным ингибитором изофермента CYP3A4 противопоказано пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью или с умеренной печёночной недостаточностью.

Не изучались явления индукции ферментов на фармакокинетику солифенацина и его метаболитов, а также влияние высокоафинных субстратов изофермента CYP3A4 на действие солифенацина. Поскольку солифенацин метаболизируется изоферментом CYP3A4, возможны фармакокинетические взаимодействия с другими субстратами изофермента CYP3A4 с более высоким сродством (верапамил, дилтиазем) и с индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин).

Влияние солифенацина на фармакокинетику других лекарственных средств

Пероральные контрацептивы

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия солифенацина и комбинированных пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/левоноргестрел).

Варфарин

Солифенацин не вызывал изменений фармакокинетики R-варфарина или S-варфарина или их влияния на протромбиновое время.

Дигоксин

Приём солифенацина не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина.

У пациентов с такими факторами риска, как существующее удлинение интервала QT и гипокалиемия, наблюдалась удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия по типу «пируэт».

Эффективность и безопасность не изучалась у пациентов с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря.

Было доложено о нескольких случаях ангионевротического отёка с обструкцией дыхательных путей у пациентов, принимающих солифенацин. Поэтому при возникновении ангионевротического отёка, должен быть прекращён приём солифенацина и приняты соответствующие меры.

Было доложено о нескольких случаях анафилактических реакций у пациентов, принимающих солифенацин. Поэтому при возникновении анафилактической реакции должен быть прекращён приём солифенацина и приняты соответствующие меры.

Солифенацин, подобно другим антихолинергическим препаратам, может вызывать нечёткость зрительного восприятия, а также (редко) сонливость и чувство усталости, что может отрицательно сказаться на способности управлять автомобилем и работать с механизмами.

• АТХ

  G04BD08

• Фармакологическая группа

  м-Холинолитики

• Коды МКБ 10

  N31 Нервно-мышечная дисфункция мочевого пузыря, не классифицированная в других рубриках

  N32 Другие поражения мочевого пузыря

  N39.3 Непроизвольное мочеиспускание

  R32 Hедержание мочи неуточнённое

  R35 Полиурия

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)