Сомапацитан

Сомапацитан — длительно действующий рекомбинантный аналог человеческого гормона роста (hGH) с модифицированной аминокислотной последовательностью (замена L101C) и присоединённой альбумин связывающей боковой цепью (жирнокислотный остаток с гидрофильным «спейсером»). Альбумин связывающий фрагмент обеспечивает обратимое связывание с сывороточным альбумином, замедляет элиминацию и увеличивает период полувыведения, что позволяет применять препарат 1 раз в неделю.

Фармакодинамический эффект реализуется напрямую через рецепторы гормона роста (GHR) и опосредованно через индуцируемый инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF I), преимущественно синтезируемый в печени. На фоне заместительной терапии при дефиците гормона роста у взрослых отмечается снижение массы жировой ткани (особенно висцеральной и «трункальной»), увеличение нежировой (мышечной) массы, улучшение параметров состава тела и метаболических показателей.

В клиническом исследовании REAL 1 у взрослых с дефицитом гормона роста еженедельный сомапацитан за 34 недели приводил к снижению доли жира туловища на 1,06% против увеличения на 0,47% в группе плацебо при сопоставимом эффекте с ежедневным соматропином. В педиатрических исследованиях (REAL 4, REAL 5, REAL 6) у детей с дефицитом гормона роста и у детей, рождённых маловесными для гестационного возраста (SGA), годовой темп роста на сомапацитане был не ниже, а в ряде анализов сопоставим с ежедневным соматропинос при благоприятном профиле безопасности.

Абсорбция

После подкожного введения всасывание является пролонгированным. Медиана времени достижения максимальной концентрации (TC_max) у взрослых с дефицитом гормона роста варьирует от 4 до 24 часов (для доз 0,02–0,12 мг/кг/неделю). Абсолютная биодоступность у человека не исследовалась.

Распределение

Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет >99%. Предполагается, что распределение препарата в организме соответствует распределению альбумина.

Биотрансформация

Сомапацитан интенсивно метаболизируется путём протеолитической деградации и расщепления связи между пептидной частью и линкёром, связывающим альбумин.

Элиминация

Терминальный период полувыведения (T_½) в равновесном состоянии у взрослых пациентов составляет приблизительно от 2 до 3 дней (для доз 0,02–0,12 мг/кг). Препарат может присутствовать в системном кровотоке в течение примерно 2 недель после последней дозы. Кумуляция препарата при многократном введении минимальна или отсутствует (средний коэффициент кумуляции 1–2).

Особые группы пациентов

У пациентов с нарушением функции почек экспозиция сомапацитана (AUC) увеличивается по мере снижения СКФ; при тяжёлой почечной недостаточности и у пациентов на гемодиализе AUC возрастала до ~1,6–1,75 от значений у лиц с нормальной функцией почек, при этом увеличение AUC IGF‑I было умеренным. У пациентов с умеренным нарушением функции печени AUC сомапацитана возрастала примерно в 4,7 раза, а C_max — в 3,5 раза, при несколько более низком среднем стимулированном уровне IGF‑I; данных по тяжёлой печёночной недостаточности нет.

У лиц старше 60–65 лет экспозиция сомапацитана примерно на 29 % выше, чем у более молодых пациентов при одинаковой дозе, что требует более осторожной титрации дозы. У женщин, особенно принимающих пероральные эстрогены, экспозиция ниже, чем у мужчин (примерно на 30 % без эстрогенов и до 50 % при их приёме), поэтому может потребоваться более высокая доза и более длительный период титрации.

Взрослые

Заместительная терапия эндогенного дефицита гормона роста у взрослых пациентов.

Дети

Лечение детей в возрасте от 2,5 лет и старше с задержкой роста вследствие недостаточной секреции эндогенного гормона роста.

• Гиперчувствительность к сомапацитану;
• наличие активной злокачественной опухоли (терапию сомапацитаном начинают только после завершения противоопухолевого лечения и при отсутствии признаков активности опухоли; при признаках прогрессирования лечение прекращают);
• наличие активной внутримозговой опухоли или других новообразований ЦНС (допустимо только при их неактивности и завершённой специфической терапии; в случае рецидива лечение прекращают);
• острое критическое состояние (осложнения после операций на сердце и органах брюшной полости, множественные травмы, острая дыхательная недостаточность и аналогичные состояния) из‑за повышенной смертности на фоне фармакологических доз гормона роста;
• активная пролиферативная или тяжёлая непролиферативная диабетическая ретинопатия;
• закрытые зоны роста (эпифизы) у детей при назначении с целью стимуляции продольного роста.;
• дети с синдромом Прадера–Вилли при тяжёлой ожирении, выраженной дыхательной недостаточности, обструкции верхних дыхательных путей или тяжёлой ночной апноэ (из‑за риска внезапной смерти при терапии аналогами гормона роста).

Беременность

Данные об использовании у беременных женщин отсутствуют.

Опубликованные исследования применения рекомбинантного гормона роста короткого действия (рГР) у беременных женщин на протяжении нескольких десятилетий не выявили каких-либо связанных с препаратом рисков серьёзных врождённых дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода.

Данные экспериментальных исследований, проведённых на животных

• Подкожное введение не оказывало тератогенного действия на крыс и кроликов в период органогенеза при дозах, примерно в 12 раз превышающих клиническую экспозицию при максимально рекомендуемой дозе для человека (МРЧД) 8 мг/неделю.
• В ходе исследования пренатального и постнатального развития беременных крыс, начиная с периода органогенеза и до лактации, не было выявлено неблагоприятных последствий для развития при дозе, примерно в 275 раз превышающей клиническую дозу, измеренную при максимальной рекомендуемой суточной дозе.

Лактация

Данные о наличии данного вещества в грудном молоке, его влиянии на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или влиянии на выработку молока отсутствуют.

Вещество, родственное сомапацитану, выделялось в молоко лактирующих крыс; если вещество присутствует в молоке животных, оно, вероятно, будет присутствовать и в молоке человека.

Имеющиеся опубликованные данные, описывающие применение короткодействующего рекомбинантного гормона роста (rhGH) кормящим женщинам в течение 7 дней, показали, что короткодействующий rhGH не увеличивал нормальную концентрацию гормона роста в грудном молоке, и никаких побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдалось.

Сомапацитан вводится подкожно 1 раз в неделю в область передней брюшной стенки, бедра, ягодицы или плеча с обязательной ротацией мест инъекций для снижения риска липогипертрофии/липоатрофии. Лечение должно проводиться и контролироваться врачом, имеющим опыт ведения пациентов с дефицитом гормона роста; дозу титруют индивидуально по клиническому ответу и уровню IGF‑I (забор крови через 3–4 дня после инъекции).

Наиболее частные нежелательные реакции (≥2 %) включают: боль в спине, артралгию, диспепсию, нарушение сна, головокружение, тонзиллит, периферические отёки, рвоту, надпочечниковую недостаточность, гипертонию, повышение креатинфосфокиназы в крови, увеличение веса, анемию.

Симптомы

Острое введение избыточной дозы сомапацитана, как и других препаратов гормона роста, может приводить сначала к снижению уровня глюкозы в крови (биохимическая гипогликемия), а затем к гипергликемии. При хронической передозировке возможны развитие признаков акромегалии/гигантизма (утолщение черт лица, увеличение конечностей), выраженная задержка жидкости, артериальная гипертензия и другие эффекты, характерные для избытка эндогенного гормона роста.

Лечение

Специфического антидота не существует; при острой передозировке проводят симптоматическую терапию и мониторинг уровней глюкозы и электролитов, при хронической — отмену препарата и наблюдение до регресса симптомов.

Глюкокортикоиды

• При совместном приёме требуется коррекция дозировки сомапацитана.
• Пациентам, получающим заместительную терапию глюкокортикоидами по поводу гипоадренализма, после начала приёма сомапацитана может потребоваться увеличение поддерживающих или стрессовых доз.
• Микросомальный фермент 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1 (11βHSD-1) необходим для превращения кортизона в его активный метаболит, кортизол, в печёночной и жировой тканях.
• Гормон роста ингибирует 11βHSD-1; следовательно, у лиц с нелеченным дефицитом гормона роста наблюдается относительное повышение уровня 11βHSD-1 и сывороточного кортизола.
• Начало приёма сомапацитана может ингибировать 11βHSD-1 и снижать концентрацию кортизола в сыворотке крови.

Субстраты CYP450

При совместном приёме может потребоваться корректировка дозировки субстратов CYP450.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что гормон роста увеличивает клиренс, опосредованный ферментом CYP450.

Требуется контролировать субстраты CYP450.

• пероральный эстроген:

При совместном приёме может потребоваться корректировка дозировки сомапацитана.

Приём эстрогенов внутрь может снизить реакцию сывороточного ИФР-1 на сомапацитан.

Может потребоваться более высокая доза эстрогена.

Инсулин и/или другие гипогликемические средства

Может потребоваться корректировка дозы инсулина/гипогликемических препаратов.

Сомапацитан может снижать чувствительность к инсулину, особенно в высоких дозах.

Может потребоваться корректировка дозы инсулина или других гипогликемических препаратов.

Повышенная смертность отмечалась после лечения фармакологическими дозами препаратов гормона роста у пациентов с острым критическим состоянием, вызванным осложнениями после операций на открытом сердце, брюшной полости и множественных травм, а также у пациентов с острой дыхательной недостаточностью.

Сообщалось о серьёзных системных реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции и ангиоэдему.

Может снижать чувствительность к инсулину, особенно при высоких дозах; сообщалось о случаях развития сахарного диабета 2 типа у пациентов, принимающих препараты гормона роста; у пациентов с недиагностированным преддиабетом и сахарным диабетом может наблюдаться ухудшение гликемического контроля и появление симптомов; необходимо периодически контролировать уровень глюкозы у всех пациентов, получающих терапию, особенно при наличии преддиабета/диабета или факторов риска развития сахарного диабета (например, ожирение, наследственная предрасположенность).

При применении препаратов гормона роста сообщалось о внутричерепной гипертензии с отёком диска зрительного нерва, изменениями зрения, головной болью, тошнотой и/или рвотой; симптомы обычно появляются в течение первых 8 недель после начала лечения; перед началом лечения и периодически после этого следует проводить офтальмоскопическое исследование; если во время лечения при офтальмоскопии обнаруживается отёк диска зрительного нерва, терапию следует прекратить; при диагностировании внутричерепной гипертензии лечение можно возобновить в более низкой дозе после исчезновения признаков и симптомов, связанных с внутричерепной гипертензией.

Может наблюдаться задержка жидкости, проявляющаяся отёком и синдромами сдавления нервов, включая синдром запястного канала/парестезию; эти симптомы обычно носят временный характер и зависят от дозы.

У пациентов, получающих гормональную терапию и имеющих или подверженных риску дефицита кортикотропина, может наблюдаться риск снижения уровня кортизола в сыворотке крови и/или выявления центрального (вторичного) гипоадренализма; кроме того, пациентам, получающим заместительную терапию глюкокортикоидами по поводу ранее диагностированного гипоадренализма, после начала приёма сомапацитана может потребоваться увеличение поддерживающих или стрессовых доз.

Недиагностированный/нелеченный гипотиреоз может препятствовать оптимальному ответу на лечение; у пациентов с дефицитом гормона роста центральный (вторичный) гипотиреоз может впервые проявиться или усугубиться во время лечения гормоном роста; необходимо периодически контролировать функцию щитовидной железы.

Эпифизеолиз головки бедренной кости может чаще встречаться у пациентов с быстрым ростом; следует обследовать детей при появлении хромоты или жалобах на постоянную боль в бедре или колене.

Соматропин ускоряет темпы роста, и у пациентов с быстрым ростом может наблюдаться прогрессирование уже имеющегося сколиоза; не было показано, что он увеличивает частоту возникновения сколиоза; необходимо наблюдать за пациентами с анамнезом сколиоза на предмет прогрессирования заболевания.

Сообщалось о случаях панкреатита; следует учитывать это у пациентов с постоянными сильными болями в животе.

Длительное подкожное введение препарата в одно и то же место может вызвать липогипертрофию или липоатрофию тканей; следует чередовать места инъекций.

Возможно повышение уровня неорганического фосфора, щелочной фосфатазы и паратиреоидного гормона в сыворотке крови.

Синдром Прадера-Вилли

Случаи летального исхода были зарегистрированы после начала терапии соматропином у детей с синдромом Прадера-Вилли, имевших как минимум один из следующих факторов риска: тяжёлое ожирение, наличие в анамнезе обструкции верхних дыхательных путей или апноэ во сне, или неустановленная респираторная инфекция.

Мужчины, имеющие эти факторы, могут подвергаться большему риску, чем женщины.

Препарат не показан для лечения детей с задержкой роста, обусловленной генетически подтверждённым синдромом Прадера-Вилли.

Злокачественные новообразования

Активное злокачественное новообразование

• Повышенный риск прогрессирования злокачественного новообразования при лечении гормоном роста у пациентов с активным злокачественным новообразованием.
• Любое ранее существовавшее злокачественное новообразование должно быть неактивным, и его лечение должно быть завершено до начала приёма сомапацитана.
• При появлении признаков рецидива следует прекратить приём препарата.

Второе новообразование встречается у детей.

• У детей, переживших рак и прошедших лучевую терапию головного мозга/головы по поводу первого новообразования, у которых впоследствии развился дефицит гормона роста и которые получали лечение соматропином, был отмечен повышенный риск развития второго новообразования.
• Внутричерепные опухоли, в частности менингиомы, были наиболее распространёнными из этих вторичных новообразований.
• Необходимо проводить мониторинг всех пациентов с анамнезом дефицита гормона роста, возникшего вследствие внутричерепного новообразования, во время терапии соматропином на предмет прогрессирования или рецидива опухоли.

Новообразование злокачественного новообразования во время лечения

• Потенциальный риск злокачественных изменений уже существующих невусов
• Требуется внимательно следить за усилением роста или потенциальными злокачественными изменениями уже существующих невусов.
• Пациентам следует сообщать лечащему врачу об изменениях пигментации кожи или изменениях внешнего вида невусов.
• Поскольку у детей с некоторыми редкими генетическими причинами низкорослости повышен риск развития злокачественных новообразований, следует тщательно оценить риски и преимущества начала лечения сомапацитаном; если лечение начато, необходимо внимательно наблюдать за этими пациентами на предмет развития новообразований.

Сомапацитан может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Сомапацитан относится к пептидным гормонам и их рилизинг-факторам запрещённого списка WADA.

Глоссарий

• АТХ

  H01AC07

• Фармакологическая группа

  Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты