Сотатерцепт

Сотатерцепт — первый в своем классе слитый белок рекомбинантного рецептора активина типа IIA-Fc (ActRIIA-Fc) представляет собой ингибитор передачи сигнала активина, который связывается с активином А и другими лигандами суперсемейства TGF-β.

Улучшает баланс между пролиферативной (опосредованной ActRIIA/Smad2/3) и антипролиферативной (опосредованной BMPRII/Smad1/5/8) передачей сигналов для модуляции сосудистой пролиферации.

На крысиных моделях ЛАГ аналог сотатерцепта уменьшал воспаление и ингибировал пролиферацию эндотелиальных и гладкомышечных клеток в пораженной сосудистой сети.

Абсорция

Абсолютная биодоступность: 66 %

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) ~7 дней

Максимальная плазменная концентрация (C_max) — 9,7 мкг/мл.

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 172 мкг × сут/мл.

Достижение устойчивого состояния после ~15 недель многократных инъекций.

Распределение

Объём распределения (V_d) — 5,3 л

Биотрансформация

Ожидается, что сотатерцепт метаболизируется в небольшие пептиды катаболическим путём.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) ~ 24 дня.

Клиренс (Cl) ~0,18 л/сут.

Лёгочная артериальная гипертензия.

• Гиперчувствительность;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение в период беременности

Данные о применении сотатерцепта у беременных женщин отсутствуют. По данным исследований репродукции животных, сотатерцепт может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

Применение сотатерцепта во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому сотатерцепт не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 4 месяцев после введения последней дозы препарата.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Исследования, проведённые на животных

Введение сотатерцепта беременным крысам и кроликам во время органогенеза приводило к неблагоприятным последствиям развития, включая смертность эмбриона и плода, нарушения роста и структурные изменения при воздействии, в 4 и 0,6 раза (на основе площади под кривой [AUC]) выше тех, эквмвалентных максимальной рекомендуемой дозе для человека соответственно.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии сотатерцептом и, как минимум, в течение 4 месяцев после введения последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции сотатерцепта в грудное молоко. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии сотатерцептом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии сотатерцептом для женщины.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения сотатерцептом и в течение как минимум 4 месяцев после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Данные о возможном влиянии сотатерцепта на фертильность у человека отсутствуют.

По данным исследований, проведённых на животных, сотатерцепт может нарушать фертильность самок и самцов.

У пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) — не изучено.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — не изучено.

Лёгкая или умеренная недостаточность — существенных различий в фармакокинетике не обнаружено.

Тяжёлая стадия почечной недостаточности — не ожидается влияния на фармакокинетику.

Терминальная стадия почечной недостаточности — существенных различий в фармакокинетике не обнаружено.

Сотатерцепт не подлежит диализу.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Показан при лёгочной артериальной гипертензии для повышения толерантности к физической нагрузке, улучшения функционального класса и снижения риска клинического ухудшения.

Начальная доза

Перед первой дозой необходимо определить уровень гемоглобина (Hgb) и количество тромбоцитов. Не начинать лечение, если количество тромбоцитов <50 000/мм 3 (<50 х 10 9 /л)

0,3 мг/кг п/к каждые 3 недели.

Доза 0,3 мг/кг, расчёт объёма инъекции:

• Объём инъекции (мл) = (Вес [кг] × 0,3 мг/кг) ÷ 50 мг/кг
• Округлить до ближайших 0,1 мл
• Пример: (70 кг × 0,3 мг/кг) ÷ 50 мг/мл = 0,42 мл, округляем до 0,4 мл.

Целевая доза

После проверки приемлемого количества гемоглобина и тромбоцитов необходимо увеличить дозу до целевой.

0,7 мг/кг п/к каждые 3 недели. Продолжать, если не требуется корректировка дозы.

Доза 0,7 мг/кг, расчёт объёма инъекции:

• Объём инъекции (мл) = (Вес [кг] × 0,7 мг/кг) ÷ 50 мг/кг
• Округлить до ближайших 0,1 мл
• Пример: (70 кг × 0,7 мг/кг) ÷ 50 мг/мл = 0,98 мл, округляем до 1 мл.

Изменения дозировки

Повышение гемоглобина или снижение количества тромбоцитов

• Уровень гемоглобина увеличивается >2 г/дл по сравнению с предыдущей дозой и превышает ВГН.
• Уровень гемоглобина увеличивается >4 г/дл по сравнению с исходным уровнем
• Уровень гемоглобина повышается >2 г/дл выше ВГН.
• Количество тромбоцитов снижается до <50 000/мм³ (<50 × 10⁹/л).

Перед возобновлением лечения необходим повторный контроль уровня гемоглобина и тромбоцитов.

При задержке лечения длительностью более 9 недель лечение начинается с дозы 0,3 мг/кг и увеличивается до 0,7 мг/кг после проверки приемлемого количества гемоглобина и тромбоцитов.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — головная боль (24,5 %), носовое кровотечение (22,1 %), сыпь (20,2 %), телеангиэктазия (16,6 %), диарея (15,3 %), уровень гемоглобина >2 г/дл выше ВГН (15 %), головокружение (14,7 %), эритема (13,5 %).

Часто — серьёзное кровотечение (4 %), тяжёлая тромбоцитопения (3 %).

Перед началом лечения женщинам репродуктивного потенциала рекомендуется пройти тестирование на беременность. По данным исследований, проведённых на животных, может ухудшить фертильность.

Эритроцитоз

Применение сотатерцепта может вызвать повышение уровня гемоглобина. Тяжёлый эритроцитоз может увеличить риск тромбоэмболических осложнений или синдрома гипервязкости. Необходим мониторинг уровня гемоглобина перед каждой дозой в течение первых 5 доз или дольше, если значения нестабильны, затем периодически, для определения, требуется ли корректировка дозы.

Тяжёлая тромбоцитопения

Применение сотатерцепта может вызвать снижение уровня тромбоцитов.

Тяжёлая тромбоцитопения может увеличить риск кровотечения. Тромбоцитопения чаще возникала у пациентов, также получавших инфузию простациклина. Не начинать лечение, если количество тромбоцитов <50 000/мм³. Необходим мониторинг уровня тромбоцитов перед каждой дозой в течение первых 5 доз или дольше, если значения нестабильны, затем периодически, для определения, требуется ли корректировка дозы.

Серьёзное кровотечение

Сообщалось о серьёзных кровотечениях (например, желудочно-кишечных, внутричерепных кровотечениях). Пациенты с серьёзными кровотечениями с большей вероятностью получали фоновую терапию простациклином и/или антитромботическими препаратами или имели низкое количество тромбоцитов. Пациентов необходимо консультировать о признаках и симптомах кровопотери. Не применять, если у пациента наблюдается серьёзное кровотечение.

В связи с тем, что сотатерцепт может вызвать головокружение необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Сотатерцепт может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Сотатерцепт относится к запрещённым WADA ингибиторам сигнального пути трансформирующего фактора роста-бета (TGF-β).

Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

Глоссарий

• АТХ

  C02KX06

• Фармакологическая группа

  Прочие сердечно-сосудистые средства

• Коды МКБ 10

  I27.0 Первичная лёгочная гипертензия

  I27.2 Другая вторичная лёгочная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)