Соторасиб

Соторасиб — противоопухолевый препарат, ингибитор мутации KRAS^G12C, образует необратимую ковалентную связь с цистеином KRAS^G12C, блокируя белок в неактивном состоянии, что предотвращает передачу нисходящих сигналов, не влияя на KRAS «дикого» типа. Кроме того, блокирует передачу сигналов KRAS, ингибирует рост клеток и способствует апоптозу только в линиях опухолевых клеток с мутацией KRAS^G12C. Соторасиб подавляет KRAS^G12C in vitro и in vivo с минимально обнаруживаемой нецелевой активностью.

Характерна нелинейная фармакокинетика в диапазоне доз 180–960 мг 1 раз в сутки. Экспозиция соторасиба в плазме крови достигает устойчивого состояния в течение 22 дней.

Всасывание

Максимальная плазменная концентрация (С_max) достигается через 1 час.

Одновременный приём с пищей с высоким содержанием жиров и калорий увеличивает AUC_0–24 ч соторасиба на 25 %.

Распределение

Средний объём распределения — 211 л. Связь с белками плазмы — 89 %.

Выведение

Период полувыведения (T_½) — 5 ч. Клиренс — 26,2 л/ч.

Биотрансформация

Основными путями метаболизма соторазиба являются неферментативная конъюгация и окислительный метаболизм с CYP3A.

Выведение

Экскреция: с фекалиями — (74 % [53 % в неизменённом виде]); с мочой — (6 % [1 % в неизменённом виде]).

Немелкоклеточный рак лёгких (НМРЛ) с мутацией KRAS^G12C у взрослых пациентов, получивших не менее 1 курса системной химиотерапии.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения соторасиба при беременности не проведено.

В исследовании эмбриофетального развития кроликов пероральное введение соторасиба во время органогенеза привело к снижению массы тела плода и уменьшению количества окостеневших пястных костей у плода при уровне дозы 100 мг/кг (~2,6 раза по сравнению с воздействием на человека на основе AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») при дозе 100 мг/кг), клиническая доза 960 мг), что было связано с материнской токсичностью, включая снижение набора массы тела и потребления пищи во время фазы дозирования.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения соторасиба в период грудного вскармливания не проведено.

Нет данных о присутствии соторасиба или его метаболитов в грудном молоке.

Рекомендуется отказаться от кормления грудью во время лечения и как минимум в течение 1 недели после последней дозы.

960 мг перорально 1 раз в сутки.

Наиболее частые (≥20 %) нежелательные реакции включают: диарею, скелетно-мышечную боль, тошноту, утомляемость, гепатотоксичность, кашель.

Прочие (≥ 5% ≤20 %) нежелательные реакции включают: рвоту, запор, одышку, боль в животе, отёки, снижение аппетита, артралгию, пневмонию, сыпь.

Наиболее частые (≥ 25 %) лабораторные отклонения включают: снижение количества лимфоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ, снижение уровня кальция, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня белка в моче, снижение уровня натрия.

Данные о передозировках соторасиба отсутствуют. При передозировке возможно увеличение выраженности побочных эффектов, таких как диарея, тошнота, рвота, утомляемость, повышенный уровень АЛТ/АСТ.

Влияние других лекарственных средств на соторасиб

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока, могут снижать экспозицию соторасиба. Рекомендуется избегать сочетания с ингибиторами протонной помпы, антагонистами рецепторов H₂ и антацидами. При невозможности избежать одновременного приёма с препаратом, снижающим кислотность, рекомендуется принимаь соторасиб за 4 часа до или через 10 часов после приёма антацида.

Сильные индукторы CYP3A4

Сильные индукторы CYP3A4 могут снижать экспозицию соторасиба, что может снизить эффективность терапии. Рекомендуется избегать сочетания препарата с сильными индукторами CYP3A4.

Влияние соторасиба на другие лекарственные средства

Субстраты CYP3A4

Применение соторасиба в сочетании с субстратами CYP3A4 снижает их экспозицию. Рекомендуется избегать одновременного приёма с субстратами CYP3A4.

Субстраты P-гликопротеина (P-gp)

Совместное применение соторасиба с субстратом P-gp (дигоксин) увеличивает экспозицию дигоксина в плазме крови, что может усиливать побочные реакции дигоксина. Рекомендуется избегать сочетанного применения соторасиба с субстратами P-gp, для которых минимальные изменения концентрации могут привести к развитию токсичности.

Гепатотоксичность

Сообщается о риске гепатотоксичности, которая может привести к лекарственному поражению печени и гепатиту. Из 357 пациентов, получивших соторасиб в ходе исследования CodeBreaK 100, гепатотоксичность наблюдалась в 1,7 % случаев. У 18 % пациентов, получавших соторасиб, отмечалось увеличение уровней АЛТ и АСТ. В среднем, повышение уровня АЛТ/АСТ регистрировалось через 9 недель после начала приёма препарата. Повышение АЛТ/АСТ, приводящее к прерыванию лечения или снижению дозы соторасиба наблюдалось у 7 % пациентов. Приём препарата был отменён из-за повышения уровня АЛТ/АСТ у 2,0 % пациентов. 5 % пациентов потребовалось применение кортикостероидов для лечения гепатотоксичности.

Рекомендуется проводить мониторинг уровней АЛТ/АСТ и общего билирубина до начала терапии, затем каждые 3 недели в течение первых 3 месяцев лечения, затем ежемесячно или по клиническим показаниям и чаще у пациентов, у которых развивается повышение уровня трансаминаз и/или билирубина.

В зависимости от выраженности гепатотоксичности следует приостановить приём, снизить дозу или прекратить приём препарата.

Интерстициальная болезнь лёгких/пневмонит

Препарат может вызвать развитие интерстициальной болезни лёгких/пневмонита. Из 357 пациентов, получавших соторасиб в ходе исследования CodeBreaK 100, интерстициальная болезнь лёгких/пневмонит отмечались у 0,8 % пациентов, все случаи были 3 или 4 степени при манифестации, 1 случай закончился летальным исходом. В среднем, первые проявления интерстициальной болезни лёгких/пневмонита отмечались через 2 недели (диапазон: 2–18 недель) после начала приёма препарата.

Соторасиб был отменен из-за развития интерстициальной болезни лёгких/пневмонита у 0,6 % пациентов. Проявлениями ИБЛ могут быть одышка, кашель, лихорадка.

У пациентов с подозрением на ИБЛ/пневмонит следует приостановить или отменить приём препарата.

• АТХ

  L01XX73

• Фармакологическая группа

  Прочие противоопухолевые препараты

• Код МКБ 10

  C34.9 Злокачественное новообразование бронхов или лёгкого неуточнённой локализации

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)