Сотровимаб

Сотровимаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое обладает высокой аффинностью к высококонсервативному эпитопу на рецептор-связывающем домене спайкового (S) белка SARS-CoV-2 и связывается с ним (константа диссоциации Kd = 0,21 нМ), но при этом не связывается с рецептором к ангиотензин превращающего фермента 2. Домен Fc-фрагмента сотровимаба включает аминокислотные замены M428L и N434S (LS-модификация), которые продлевают период полувыведения антитела, но не влияют на эффекторные функции, опосредованные Fc-фрагментом антитела дикого типа, в культуре клеток.

Противовирусная активность

Сотровимаб нейтрализовал вирус SARS-CoV-2 in vitro (EC₅₀ 100,1 нг/мл) и in vivo (≥5 мг/кг у хомяков, инфицированных SARS-CoV-2) и эффективно нейтрализовал псевдотипированный вирус, содержащий спайковый белок SARS-CoV-2.

Было показано, что in vitro сотровимаб приводил к активации рецепторов Fcγ (FcγR). Для эксперимента использовали содержащие репортерный ген клетки линии Jurkat, экспрессирующие рецепторы FcγRIIa (аллель с низкой аффинностью R131 и аллель с высокой аффинностью H131), FcγRIIIa (аллель с низкой аффинностью F158 и аллель с высокой аффинностью V158) и FcγRIIb. В исследованиях на клетках сотровимаб демонстрировал антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗФ).

Резистентность к противовирусному препарату

Существует потенциальный риск неэффективности лечения из-за развития вариантов вируса, устойчивых к сотровимабу. При рассмотрении препарата в качестве варианта лечения медицинские работники должны учитывать распространённость вариантов SARS-CoV-2 в своём регионе при наличии таких данных. В анализе с псевдотипированными вирусоподобными частицами (VLP) с заменой E340A наблюдалось более чем 100-кратное снижение активности препарата.

Оценка псевдотипированных VLP в культуре клеток показала, что полиморфизм эпитопных последовательностей P337H/L/R/T и E340A/K/G обуславливает пониженную чувствительность к сотровимабу на основании наблюдаемого увеличения значения EC₅₀ в количество раз, указанное в скобках: E340K (>297), P337R (>276), P337L (180), E340A (>100), E340G (27), P337H (7,50) и P337T (5,438). Наличие широко распространённого варианта D614G, отдельно или в комбинации, не повлияло на нейтрализацию вируса сотровимабом. По результатам оценки псевдотипированных VLP сотровимаб в условиях in vitro сохраняет активность против британского (B.1.1.7; изменение значения ЕС₅₀ в 2,30 раза), южноафриканского (B.1.351; изменение значения EC₅₀ в 0,60 раза), бразильского (P.1; изменение значения EC₅₀ в 0,35 раза), калифорнийского (B.1.427/B.1.429; изменение значения EC₅₀ в 0,70 раза), нью-йоркского (B.1.526; изменение значения EC₅₀ в 0,6 раза) и индийского (B.1.617; изменение значения EC₅₀ в 0,7 раза) вариантов спайковых белков.

Данные о реакции микронейтрализации аутентичного варианта вируса SARS-CoV-2 также указывают на то, что сотровимаб сохраняет активность против британского (изменение значения EC₅₀ в 3 раза), южноафриканского (изменение значения EC₅₀ в 1,2 раза) и бразильского (изменение значения EC₅₀ в 1,4 раза) вариантов.

В клиническом исследовании COMET-ICE варианты эпитопа вируса были обнаружены у 8 участников группы сотровимаба после начала исследования. Клиническое значение этих вариантов ещё не известно. Сбор и анализ данных все ещё продолжаются.

Резюме данных клинических исследований

Клиническая эффективность

Исследование 214367 (COMET-ICE) — двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование II/III фазы, в котором оценивали сотровимаб как вариант лечения COVID-19 у пациентов с высоким риском развития тяжёлой формы заболевания, которым не потребовалась госпитализация.

Включённые пациенты были в возрасте 18 лет и старше, с по крайней мере одним из следующих сопутствующих состояний: сахарный диабет, ожирение (ИМТ > 30), хроническая болезнь почек, застойная сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь лёгких или бронхиальная астма от умеренной до тяжёлой степени, возраст 55 лет и старше. В исследование были включены пациенты с симптомами, продолжающимися до 5 дней, сатурацией крови кислородом ≥94 % и лабораторно подтверждённой инфекцией SARS-CoV-2, проведёнными местной лабораторией и (или) в местах оказания медицинской помощи. Пациенты с тяжёлой формой COVID-19, нуждающиеся в кислородной терапии или госпитализации, были исключены из исследования. Пациенты получали сотровимаб в виде однократной внутривенной инфузии в дозе 500 мг (N = 291) или плацебо (N = 292) в течение 1 часа (популяция пациентов согласно назначенному лечению (ITT) для промежуточного анализа 1).

В общей сложности 46 % рандомизированных участников были мужского пола. Медиана возраста всей рандомизированной популяции составила 53 года (диапазон от 18 до 96 лет). Всего 22 %

участников были в возрасте 65 лет или старше и 11 % были в возрасте старше 70 лет.

Большинство участников были представителями европеоидной расы (87 %), 7 % — негроидной или афроамериканской, 6 % — монголоидной. По этнической принадлежности большинство участников были испанского или латиноамериканского происхождения (63 %). 58 % участников получили сотровимаб или плацебо в течение 3 суток с момента появления симптомов COVID-19 и 42 % — в течение 4–5 суток. Тремя наиболее распространёнными предопределёнными факторами риска или сопутствующими заболеваниями были ожирение (63 %), возраст 55 лет и старше (47 %) и сахарный диабет, для контроля которого требовалась лекарственная терапия (23 %). В целом исходные демографические характеристики и характеристики заболевания в двух группах лечения были распределены однородно.

Эффективность сотровимаба оценивали в рамках промежуточного анализа продолжающегося исследования COMET-ICE. Частота достижения первичной конечной точки — прогрессирование COVID-19 на день 29 — в группе применения сотровимаба была на 85 % ниже (снижение скорректированного относительного риска), чем в группе применения плацебо (p = 0,002). В таблице ниже представлены результаты оценки первичной конечной точки и ключевых вторичных конечных точек в исследовании COMET ICE.

Лечение лабораторно подтверждённой новой коронавирусной инфекции COVID-19 лёгкой и средней степени тяжести у взрослых и детей старше 12 лет c массой тела не менее 40 кг, которым не требуется дополнительная кислородная терапия и которые подвержены факторам высокого риска* развития тяжёлой формы COVID-19 и/или госпитализации.

* Факторы риска могут включать, но не ограничиваются:

• Пожилой возраст.
• Ожирение.
• Сердечно-сосудистые заболевания, включая артериальную гипертензию.
• Хронические заболевания лёгких, включая бронхиальную астму.
• Сахарный диабет 1 и 2 типов.
• Нарушение функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе.
• Нарушение функции печени.
• Иммуносупрессивные состояния, основанные на оценке врача. Например, при лечении пациентов со злокачественными новообразованиями, после трансплантации костного мозга и солидных органов, при иммунодефиците, ВИЧ-инфекции (плохо контролируемая ВИЧ-инфекция или СПИД), серповидно- клеточной анемии, талассемии и пациентов, находящихся на длительном лечении иммуносупрессивными препаратами.

Гиперчувствительность к сотровимабу.

Анафилактические реакции на препараты на основе моноклональных антител в анамнезе.

Беременность и лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований о возможности применения сотровимаба у беременных женщин не проведено. В анализе перекрёстного связывания с использованием белковой матрицы, обогащённой человеческими эмбриофетальными белками, не было обнаружено нецелевого связывания. Поскольку сотровимаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgG), он может проникать через плаценту от матери к плоду. Потенциальная польза от лечения или риск передачи сотровимаба через плаценту к плоду неизвестны.

Назначается при беременности в случае если потенциальная польза превышает потенциальный риск для матери и плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения сотровимаба в период грудного вскармливания не проведено. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён. Известно, что человеческий IgG выделяется с грудным молоком.

Должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания или о невозможности приёма сотровимаба, с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для матери.

Фертильность

Исследования влияния на фертильность не проводились.

Неизвестно, требуется ли коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени. Официальные исследования для этой группы не проводились.

Опыт применения сотровимаба у пациентов с нарушениями функции почек отсутствует. Однако коррекция дозы не требуется.

Для пациентов в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг коррекция дозы не требуется.

Нет данных о применении у детей младше 12 лет с массой тела менее 40 кг.

Фармакокинетика сотровимаба у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась. Однако коррекция дозы не требуется.

500 мг в виде однократной внутривенной инфузии.

Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением в течение как минимум 1 часа после инфузии.

Резюме профиля безопасности

Оценку безопасности сотровимаба выполняли в рамках промежуточного анализа продолжающегося плацебо-контролируемого рандомизированного исследования с участием 868 пациентов с COVID- 19, которым не потребовалась госпитализация (COMET-ICE).

Все пациенты получили одну в/в инфузию сотровимаба в дозе 500 мг или плацебо. Нежелательные явления, о которых сообщалось в исследовании COMET-ICE, представлены в таблице ниже (с частотой развития ≥1 % в каждой группе лечения). У двух пациентов были перерывы в лечении вследствие вытекания препарата из места инъекции; в каждом из этих двух случаев инфузия была завершена. Все инфузионные реакции (ИР), включая реакции гиперчувствительности, были лёгкой и умеренной степени тяжести. Явлений, соответствующих антителозависимому усилению инфекции (ADE), не наблюдалось. Единственным явлением, частота развития которого составила ≥1 %
в группе применения сотровимаба была диарея (<1 % в группе плацебо). Все остальные нежелательные явления с частотой развития ≥1 % наблюдались в группе плацебо, как указано в таблице ниже.

^a Согласно регистрации исследователем

В исследовании COMET-ICE госпитализация, в том числе вследствие прогрессирования COVID-19, регистрировалась в качестве серьёзного нежелательного явления (СНЯ). О развитии СНЯ сообщалось у 7/430 (2 %) пациентов в группе применения сотровимаба и у 26/438 (6 %) пациентов в группе применения плацебо. Дивертикулит был зарегистрирован у 2 пациентов в группе применения сотровимаба; у каждого из них в анамнезе были дивертикулит и ожирение. Пневмония, связанная с COVID-19, пневмония и/или обезвоживание зарегистрированы у 2 или более пациентов. В группе пациентов, получивших сотровимаб, были единичные сообщения о немелкоклеточном раке лёгкого, непроходимости тонкого кишечника, гипергликемии и сахарном диабете. В группе пациентов, получивших плацебо, были единичные сообщения о гиповолемии, острой дыхательной недостаточности, одышке, гипоксии, тромбоэмболии лёгочной артерии, респираторном дистресс-синдроме, обструктивном панкреатите, снижении сатурации кислорода и остром повреждении почек. Одно СНЯ было оценено исследователем как возможно связанное с применением исследуемого препарата. Это было явление пневмонии, связанной с COVID-19, зарегистрированное в группе применения плацебо.

Специального лечения передозировки сотровимабом не существует. В случае передозировки пациенту следует проводить поддерживающее лечение с соответствующим наблюдением, если это необходимо.

Специализированные исследования лекарственного взаимодействия для сотровимаба не проводились.

Сотровимаб не выводится почками и не метаболизируется с участием ферментов цитохрома P450 (CYP), следовательно, взаимодействие с применяемыми одновременно лекарственными средствами, которые выводятся почками или являются субстратами, индукторами или ингибиторами ферментов CYP, маловероятно.

Не изучалось одновременное применение сотровимаба и вакцин для профилактики COVID-19.

Неиспользованный лекарственный препарат или отходы после его применения подлежат утилизации в соответствии с установленными регламентами.

Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволяет быстрому получению новой информации по безопасности. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Реакции гиперчувствительности

Инфузионные реакции (ИР)

Об инфузионных реакциях (ИР) сообщалось при применении сотровимаба в исследовании COMET-ICE и в рамках текущей программы клинических исследований. Все ИР, о которых сообщали в рамках исследования COMET-ICE, были лёгкой или умеренной степени тяжести. В случае развития ИР рекомендуется замедлить или прекратить инфузию и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Отслеживаемость

Для того, чтобы улучшить отслеживаемость биологических лекарственных препаратов, необходимо записывать название и номер серии вводимого лекарственного препарата.

• АТХ

  J06BD05

• Фармакологическая группа

  Иммуноглобулины

• Код МКБ 10

  U07.1 КОВИД-19 (COVID-19), вирус идентифицирован

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)